在現(xiàn)代藥物研發(fā)的舞臺上，融合氮雜環(huán)化合物正逐漸成為一顆耀眼的新星。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)也在快速演變。

最近美國亞利桑那大學(xué)的一項(xiàng)研究對2013年至2023年間美國FDA批準(zhǔn)的小分子藥物進(jìn)行了深入分析，揭示了融合氮雜環(huán)化合物在新藥研發(fā)中的重要性。

本文將為您系統(tǒng)總結(jié)這項(xiàng)研究的主要內(nèi)容，帶您走進(jìn)藥物化學(xué)的新視野。

研究背景

2013年至2023年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了321種新小分子藥物，其中82%含有至少一個氮雜環(huán)，這一比例相較于過去幾十年的59%有了驚人的增長。

此外，每種藥物的氮雜環(huán)數(shù)目也顯著增加，大量藥物含有兩個(33%)、三個(23%)或四個(8%)氮雜環(huán)，并且有兩個藥物含六個氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)。

From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

下圖是美國FDA批準(zhǔn)的獨(dú)特新小分子藥物集中出現(xiàn)的前35個氮雜環(huán)，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。與從FDA成立到2012年12月的前25種氮雜環(huán)化合物進(jìn)行比較，揭示了一些顯著變化。

在前五種最常見的氮雜環(huán)化合物中，吡啶已經(jīng)取代了哌啶，成為第一位，后者降至第二位；吡咯烷已經(jīng)從第五位躍升至與哌啶并列的第二位；哌嗪從第三位降至第四位；而嘧啶則是一個新面孔，躋身第五位，較之前的第十位大幅上升。

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融合氮雜環(huán)

對2013年到2023年間美國FDA批準(zhǔn)的小分子藥物中的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)分析表明，一個關(guān)鍵的新的顯著增長趨勢是使用不同類型的融合氮雜環(huán)，其中大多數(shù)在早期的研究中是不存在的，這一趨勢主要受到新批準(zhǔn)的抗癌藥物的推動。

融合氮雜環(huán)的優(yōu)勢

融合氮雜環(huán)化合物因其在藥物中的多功能性和結(jié)構(gòu)多樣性而備受青睞。這些化合物不僅增強(qiáng)了藥物的效力和選擇性，還提高了藥物的生物利用度和穩(wěn)定性。在新批準(zhǔn)的藥物中，融合氮雜環(huán)的出現(xiàn)頻率和多樣性都有顯著提升，尤其是在抗癌領(lǐng)域。

融合氮雜環(huán)的應(yīng)用實(shí)例

在這項(xiàng)研究中，多個新藥的成功案例展示了融合氮雜環(huán)化合物的巨大潛力。以下是融合氮雜環(huán)在最近十年FDA批準(zhǔn)藥物中的具體應(yīng)用：

01 吡咯并嘧啶

共有六種新的吡咯并嘧啶類藥物獲得批準(zhǔn)，所有這些藥物都是激酶抑制劑，其中三種用于治療癌癥。

Abrocitinib（2022年1月批準(zhǔn)）和Baricitinib（2018年5月批準(zhǔn)）分別包含張力性環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁烷環(huán)作為其結(jié)構(gòu)的一部分，其中Abrocitinib用于治療濕疹，Baricitinib用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Ritlecitinib（2023年6月批準(zhǔn)），其結(jié)構(gòu)中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，與Abrocitinib和Baricitinib類似，用于治療斑禿（脫發(fā)）。

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02 吡唑并嘧啶

五種新的含有吡唑并嘧啶的藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，它們都是用于治療癌癥的激酶抑制劑。

值得注意的是，這些吡唑并嘧啶中有三種是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外兩種是異構(gòu)體吡唑并[1,5-a]嘧啶。

其中Larotrectinib是用于治療實(shí)體腫瘤的一種首創(chuàng)新藥，它具有兩個手性吡咯烷取代基，而快速批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌藥物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶結(jié)構(gòu)被包含在一個手性大環(huán)酰胺中。

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03 吡咯并吡啶

吡咯并吡啶是另一種新興的融合氮雜環(huán)類化合物，已有五種新的成員獲得批準(zhǔn)，其中四種屬于吡咯并[2,3-b]吡啶，還有一種是HIV/AIDS藥物Fostemsavir（2020年7月批準(zhǔn)），屬于吡咯并[2,3-c]吡啶類。該類別的兩種藥物，即抗癌藥物Venetoclax（2016年4月批準(zhǔn)），用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血�。ˋML））以及肽類藥物Zilucoplan（2023年10月批準(zhǔn)），用于治療重癥肌無力。最后，激酶抑制劑Pexidartinib（2019年8月批準(zhǔn)）和Pemigatinib（2020年4月批準(zhǔn)）分別用于治療腱鞘巨細(xì)胞腫瘤（TGCT）和膽管癌。

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04 吲唑

吲唑是另一種新興的融合氮雜環(huán)，有五個成員被批準(zhǔn)，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批準(zhǔn))是一種含吡唑的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批準(zhǔn))以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)為靶點(diǎn)，并被用于治療卵巢癌。

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05 吡唑并吡啶

在此期間，已有三種含吡唑并吡啶的藥物獲得批準(zhǔn)，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批準(zhǔn))是一種新的富含氮雜環(huán)的激酶抑制劑，用于治療RET基因突變的癌癥患者。

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未來展望

隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，我們可以預(yù)見，融合氮雜環(huán)化合物將在未來的藥物治療中扮演更加重要的角色。

這些復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)不僅為患者帶來了新的希望，也為藥物化學(xué)家提供了新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。隨著對融合氮雜環(huán)的深入研究，我們有望開發(fā)出更有效、更安全的藥物，以應(yīng)對各種復(fù)雜的疾病挑戰(zhàn)。

樂研密切跟蹤新藥研發(fā)的最近進(jìn)展，目前已開發(fā)出眾多結(jié)構(gòu)新穎的融合氮雜環(huán)分子砌塊，部分產(chǎn)品展示如下：

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參考文獻(xiàn)
Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655