通過德爾菲法建立專家共識以確定用于干預(yù)研究的衰老生物標(biāo)志物及應(yīng)用
大家好，這里是專注表觀組學(xué)十余年，領(lǐng)跑多組學(xué)科研服務(wù)的易基因。
衰老生物標(biāo)志物在促進(jìn)長壽的干預(yù)措施中是重要的結(jié)果指標(biāo)。然而，對于哪些具體的生物標(biāo)志物最適合用于人類干預(yù)研究，目前的共識有限。本研究旨在通過德爾菲法（Delphi Method，該方法用于在經(jīng)驗(yàn)證據(jù)有限或存在爭議時提供專家共識）建立專家共識，以確定用于干預(yù)研究的衰老生物標(biāo)志物。并探討多種生物標(biāo)志物在衰老研究中的應(yīng)用，詳細(xì)分析了其特性及專家共識。
研究通過在線平臺進(jìn)行了三輪德爾菲研究：
1. 第一輪：專家小組成員提供候選衰老生物標(biāo)志物的建議。第一輪邀請 460 位專家推薦生物標(biāo)志物，116 人完成。
2. 第二輪：專家對500個初步陳述（是/否）進(jìn)行投票，這些陳述涉及20個衰老生物標(biāo)志物，87人完成。專家可以對那些他們認(rèn)為自己沒有專業(yè)知識的生物標(biāo)志物進(jìn)行棄權(quán)。
3. 第三輪： 60 人重新評估未達(dá)成共識的陳述，當(dāng)有70%或以上的專家同意一個陳述/生物標(biāo)志物時，就達(dá)成共識。
研究達(dá)成14個共識生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可用于干預(yù)研究的結(jié)果測量：
在三輪中，有14個生物標(biāo)志物達(dá)成了共識，這些生物標(biāo)志物涵蓋了生理（如胰島素樣生長因子1、生長分化因子-15）、炎癥（如高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6）、功能（如肌肉質(zhì)量、肌肉力量、握力、起立行走測試、步速、站立平衡測試、虛弱指數(shù)、認(rèn)知健康、血壓）和表觀遺傳（如DNA甲基化/表觀遺傳時鐘）領(lǐng)域。
研究摘要
研究結(jié)果
總共向?qū)＜医M成員發(fā)送了460份邀請。共有150名成員（32%回應(yīng)率）同意參與，其中116名（77%）完成了第一輪。87名小組成員（75%）完成了第二輪，60名（69%）完成了全部三輪。非臨床醫(yī)生（73%）多于臨床醫(yī)生，專家組成員中擔(dān)任高級職位比例略高（42%），大多數(shù)居住在歐洲（65%）。各輪中小組成員特征沒有差異（臨床醫(yī)生與非臨床醫(yī)生、職業(yè)階段、所在國家，P>0.05）。
圖1：流程和結(jié)果的流程圖
在第一輪中，共提出了460個衰老生物標(biāo)志物的建議，當(dāng)按主要主題分類時，減少到341個。其中，20個生物標(biāo)志物被提及≥10次。這些生物標(biāo)志物在第二輪中由小組評估，包括：生理（胰島素樣生長因子1（IGF-1）、生長分化因子-15（GDF15）、葡萄糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、膽固醇）、炎癥（高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6））、功能（肌肉質(zhì)量、肌肉力量、握力（HGS）、起立行走測試（TUG）、步速、站立平衡測試（SBT）、虛弱指數(shù)、認(rèn)知健康、血壓）以及遺傳/表觀遺傳（端粒長度、DNA甲基化、表觀遺傳時鐘）領(lǐng)域。
在第二輪中，20個潛在生物標(biāo)志物中有14個達(dá)成了共識。由于缺乏一致意見，兩個生物標(biāo)志物被移除，四個生物標(biāo)志物被帶到第三輪進(jìn)行重新評估（圖2A）。作為適合的衰老生物標(biāo)志物達(dá)成共識的生物標(biāo)志物包括：IGF-1、GDF15、hsCRP、IL-6、肌肉質(zhì)量、肌肉力量、HGS、TUG、步速、SBT、虛弱指數(shù)、認(rèn)知健康以及DNA甲基化和表觀遺傳時鐘（由于表觀遺傳時鐘通常使用DNA甲基化數(shù)據(jù)，具有相似性，這兩個在第三輪中合并為一個生物標(biāo)志物）。小組成員之間達(dá)成少于50%一致意見的生物標(biāo)志物，因此被移除進(jìn)一步考慮的生物標(biāo)志物膽固醇和葡萄糖。在第三輪中進(jìn)一步評估并達(dá)成適度共識的生物標(biāo)志物是TNF-α、HbA1c、血壓和端粒長度。
在第三輪中，一個生物標(biāo)志物（血壓）達(dá)成了共識，三個生物標(biāo)志物（TNF-α、HbA1c、端粒長度）在60名小組成員中達(dá)成少于70%的一致意見（圖2B, C）。不推薦的生物標(biāo)志物（≤50%一致意見）是葡萄糖和膽固醇；達(dá)成適度一致意見（51-69%一致意見）的生物標(biāo)志物是TNF-α、HbA1c和端粒長度；推薦的生物標(biāo)志物（≥70%一致意見）是IGF-1、GDF15、hsCRP、IL-6、肌肉質(zhì)量、肌肉力量、HGS、TUG、步速、SBT、虛弱指數(shù)（例如Fried、Rockwood Mitnitski）、認(rèn)知健康（例如蒙特利爾認(rèn)知評估）、血壓和DNA甲基化/表觀遺傳時鐘。
圖2：衰老潛在生物標(biāo)志物
達(dá)成共識的 14 種生物標(biāo)志物
通過德爾菲法的研究，最終達(dá)成共識的 14 種生物標(biāo)志物涵蓋了生理、炎癥、功能和表觀遺傳等多個關(guān)鍵領(lǐng)域，它們各自具有獨(dú)特的特性和在衰老研究中的重要意義。
1. 胰島素樣生長因子 1（IGF-1）：在衰老研究中具有重要意義，其水平變化與衰老進(jìn)程相關(guān)。在第二輪和第三輪的德爾菲研究中，對于它是否能預(yù)測功能方面優(yōu)于實(shí)際年齡、是否具有機(jī)制驗(yàn)證性等問題，多數(shù)專家給予了肯定回答。例如，在預(yù)測功能方面，它可能參與調(diào)節(jié)身體的代謝和生長過程，與肌肉力量、骨密度等身體功能指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)，能夠在一定程度上反映衰老過程中身體功能的變化趨勢，且在不同人群和組織中具有一定的普遍性。在臨床應(yīng)用方面，雖然其在臨床驗(yàn)證上還存在一定的提升空間，但在一些研究中已被發(fā)現(xiàn)與老年人的健康狀況和疾病風(fēng)險相關(guān)，如心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展可能與 IGF-1 水平的改變有關(guān)。在實(shí)際測量中，其采樣相對容易，對參與者、研究人員和數(shù)據(jù)分析人員的遮蔽性較好，通常被認(rèn)為是低負(fù)擔(dān)、非侵入性或中度侵入性且成本較低的生物標(biāo)志物，這使得它在大規(guī)模的衰老研究和臨床實(shí)踐中具有較高的可行性和應(yīng)用潛力。
2. 生長分化因子 15（GDF15）：是一種與衰老密切相關(guān)的細(xì)胞因子。隨著年齡的增長，其在體內(nèi)的表達(dá)水平通常會發(fā)生變化，如在一些衰老相關(guān)的疾病或生理狀態(tài)改變時，GDF15 的表達(dá)會顯著上調(diào)。在德爾菲研究中，專家們普遍認(rèn)為它適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，這是因?yàn)槠湓谒ダ线^程中的變化相對較為緩慢且穩(wěn)定，能夠反映出長期的生理狀態(tài)改變。在功能特性方面，它在不同的細(xì)胞類型、器官和人群中具有一定的普遍性，能夠反映衰老過程中的一些共同機(jī)制。例如，在心血管系統(tǒng)中，GDF15 可能參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的功能和代謝，與心臟的衰老和疾病發(fā)生相關(guān)；在代謝方面，它可能與脂肪代謝、胰島素抵抗等過程存在聯(lián)系。在實(shí)際應(yīng)用中，GDF15 的測量具有較高的精確性和可靠性，采樣過程相對簡單，不需要復(fù)雜的設(shè)備和技術(shù)，且對參與者的負(fù)擔(dān)較小。其在臨床驗(yàn)證方面雖然還需要進(jìn)一步的研究，但已經(jīng)顯示出與一些衰老相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性，如在慢性腎臟疾病、癌癥等患者中，GDF15 水平往往會升高，這提示它可能作為這些疾病的潛在預(yù)后指標(biāo)或治療靶點(diǎn)。在成本方面，它通常被認(rèn)為是低至中度成本的生物標(biāo)志物，這使得其在臨床實(shí)踐和大規(guī)模研究中的應(yīng)用具有一定的經(jīng)濟(jì)可行性。
3. 高敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）：作為炎癥標(biāo)志物在衰老研究中占據(jù)重要地位。在衰老過程中，慢性炎癥是一個重要的特征，而 hsCRP 能夠敏感地反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)的變化。在德爾菲研究的多輪評估中，專家們對其在不同方面的特性進(jìn)行了深入討論。在適用性方面，它被認(rèn)為適合用于中長期的干預(yù)研究，因?yàn)檠装Y在衰老過程中的積累是一個漸進(jìn)的過程，hsCRP 能夠持續(xù)監(jiān)測這一變化趨勢。在臨床驗(yàn)證方面，hsCRP 已經(jīng)在心血管疾病等領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應(yīng)用，其與動脈粥樣硬化、冠心病等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能夠作為預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的重要指標(biāo)之一。在實(shí)際測量中，hsCRP 的檢測技術(shù)相對成熟，采樣容易獲取，對研究人員和數(shù)據(jù)分析人員的遮蔽性較好，且通常被認(rèn)為是低負(fù)擔(dān)、非侵入性或中度侵入性的生物標(biāo)志物，這使得它在臨床實(shí)踐和研究中能夠方便地進(jìn)行檢測和應(yīng)用，為評估衰老過程中的炎癥狀態(tài)提供了有力的工具。
4. 白細(xì)胞介素 - 6（IL-6）：是一種關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子，在衰老相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。隨著年齡的增長，體內(nèi)的炎癥平衡會發(fā)生改變，IL-6 的水平常常會升高，它參與了多種衰老相關(guān)疾病的病理過程，如關(guān)節(jié)炎、心血管疾病等。在德爾菲研究中，對于 IL-6 在不同干預(yù)研究中的適用性，專家們認(rèn)為它更適合中長期的干預(yù)研究，因?yàn)槠湓隗w內(nèi)的作用是一個長期的、漸進(jìn)的過程，短期的變化可能難以準(zhǔn)確反映衰老的本質(zhì)。在功能特性方面，IL-6 在不同的細(xì)胞類型和組織中廣泛存在且具有重要的調(diào)節(jié)作用，能夠反映出衰老過程中炎癥網(wǎng)絡(luò)的變化情況。在臨床應(yīng)用中，雖然它在臨床驗(yàn)證方面已經(jīng)有了一定的研究基礎(chǔ)，但由于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，其在特異性方面還存在一些爭議，例如在一些非衰老相關(guān)的炎癥疾病中，IL-6 也可能會升高，這就需要進(jìn)一步的研究來明確其在衰老研究中的獨(dú)特作用。在實(shí)際測量方面，IL-6 的檢測相對較為方便，但在采樣和數(shù)據(jù)解釋方面可能需要一定的專業(yè)知識和技術(shù)，且在負(fù)擔(dān)、侵入性和成本方面，它通常被認(rèn)為是低至中度的，這使得它在衰老研究中仍然是一個重要的研究對象，但在應(yīng)用時需要謹(jǐn)慎考慮其特異性問題。
5. 肌肉質(zhì)量：肌肉質(zhì)量是身體功能和健康的重要組成部分，在衰老過程中會逐漸下降，這種下降與身體的活動能力、代謝功能等密切相關(guān)。在德爾菲研究中，專家們一致認(rèn)為肌肉質(zhì)量適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)榧∪赓|(zhì)量的改變是一個相對緩慢的過程，需要一定的時間來觀察干預(yù)措施對其的影響。在功能特性方面，肌肉質(zhì)量能夠直接反映身體的功能狀態(tài)，如肌肉力量、耐力等，其在不同人群和身體部位具有一定的普遍性，但也會受到個體的生活方式、營養(yǎng)狀況和遺傳因素等的影響。在臨床應(yīng)用中，肌肉質(zhì)量的評估已經(jīng)有了多種成熟的方法，如雙能 X 線吸收法（DXA）等，這些方法能夠準(zhǔn)確地測量肌肉質(zhì)量，且采樣過程相對簡單，對參與者的負(fù)擔(dān)較小。在實(shí)際研究和臨床實(shí)踐中，監(jiān)測肌肉質(zhì)量的變化可以幫助評估衰老過程中身體功能的衰退情況，以及干預(yù)措施對肌肉健康的改善效果，對于預(yù)防和治療肌肉減少癥等與衰老相關(guān)的疾病具有重要意義。
6. 肌肉力量：與肌肉質(zhì)量緊密相關(guān)，是衡量身體功能的重要指標(biāo)之一。在衰老過程中，肌肉力量的下降往往比肌肉質(zhì)量的下降更為明顯，且會對日常生活活動能力產(chǎn)生直接影響。在德爾菲研究的多輪評估中，專家們對肌肉力量的各項(xiàng)特性進(jìn)行了詳細(xì)分析。在干預(yù)研究適用性方面，肌肉力量適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)橥ㄟ^鍛煉、營養(yǎng)補(bǔ)充等干預(yù)措施來提高肌肉力量通常需要一定的時間才能觀察到明顯的效果。在功能特性方面，肌肉力量能夠很好地反映身體的運(yùn)動能力和功能狀態(tài)，在不同的人群和年齡段中具有重要的意義，且與其他身體功能指標(biāo)如平衡能力、步態(tài)速度等存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床驗(yàn)證方面，肌肉力量的評估已經(jīng)成為許多臨床研究和實(shí)踐的重要內(nèi)容，其在預(yù)測老年人跌倒風(fēng)險、殘疾發(fā)生率等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，有多種方法可以評估肌肉力量，如握力測試、腿部力量測試等，這些方法簡單易行，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且具有較高的精確性和可靠性，能夠方便地在臨床和研究環(huán)境中應(yīng)用，為評估衰老過程中身體功能的變化提供了重要的依據(jù)。
7. 握力：作為一種簡單且常用的肌肉力量評估指標(biāo)，在衰老研究中具有獨(dú)特的地位。握力的大小與全身肌肉力量、身體功能狀態(tài)以及營養(yǎng)狀況等密切相關(guān)。在德爾菲研究中，專家們認(rèn)為握力適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，這是因?yàn)槲樟Φ淖兓軌蛟谝欢ǔ潭壬戏从吵錾眢w整體肌肉力量的改變趨勢，且在不同的人群和環(huán)境中具有較好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。在功能特性方面，握力不僅能夠反映上肢肌肉的力量，還與身體的其他功能如平衡能力、活動能力等存在關(guān)聯(lián)，是評估老年人身體功能的重要指標(biāo)之一。在臨床應(yīng)用中，握力的測量非常方便，只需要簡單的握力計(jì)即可進(jìn)行，對參與者的負(fù)擔(dān)極小，且在不同的臨床環(huán)境和研究中都具有較高的可行性。在實(shí)際研究中，握力常常被用作評估衰老過程中肌肉功能變化的重要指標(biāo)，以及預(yù)測老年人健康狀況和疾病風(fēng)險的重要依據(jù)，如在一些研究中發(fā)現(xiàn)，握力較弱的老年人更容易出現(xiàn)跌倒、殘疾等不良健康事件，且與心血管疾病、認(rèn)知功能障礙等疾病的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。
8. 計(jì)時起立行走測試（Timed-Up-and-Go，TUG）：是一種綜合評估身體功能的測試方法，主要反映了個體的移動能力、平衡能力和肌肉力量等多個方面的功能狀態(tài)。在衰老過程中，這些身體功能會逐漸下降，而 TUG 測試能夠有效地捕捉到這些變化。在德爾菲研究中，TUG 被認(rèn)為適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗軌蛉娴卦u估身體功能的變化情況，且這些變化通常是在較長時間內(nèi)逐漸發(fā)生的。在功能特性方面，TUG 測試具有較高的綜合性，能夠反映出個體在日常生活中的實(shí)際活動能力，在不同的人群和環(huán)境中具有一定的普遍性和適用性。在臨床應(yīng)用中，TUG 測試已經(jīng)在老年醫(yī)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，其在評估老年人跌倒風(fēng)險、功能獨(dú)立性等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，TUG 測試操作相對簡單，只需要一定的空間和簡單的設(shè)備，如椅子、計(jì)時器等，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且能夠快速地完成測試，為臨床醫(yī)生和研究人員提供了一種方便、有效的身體功能評估工具。
9. 步態(tài)速度：是衡量身體移動能力和功能狀態(tài)的重要指標(biāo)之一。在衰老過程中，步態(tài)速度會逐漸減慢，這與肌肉力量下降、平衡能力降低、神經(jīng)系統(tǒng)功能衰退等多種因素有關(guān)。在德爾菲研究中，專家們對步態(tài)速度的各項(xiàng)特性進(jìn)行了深入探討。在干預(yù)研究適用性方面，步態(tài)速度適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)楦纳撇綉B(tài)速度通常需要通過長期的鍛煉、康復(fù)治療等干預(yù)措施來實(shí)現(xiàn)。在功能特性方面，步態(tài)速度能夠反映出身體多個系統(tǒng)的綜合功能狀態(tài)，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與其他身體功能指標(biāo)如步長、步頻等存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，步態(tài)速度的測量已經(jīng)成為許多臨床研究和實(shí)踐的重要內(nèi)容，其在預(yù)測老年人跌倒風(fēng)險、心血管疾病風(fēng)險、認(rèn)知功能障礙等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，步態(tài)速度可以通過簡單的計(jì)時和測量行走距離來計(jì)算，通常在平坦的地面上進(jìn)行，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且具有較高的精確性和可靠性，能夠方便地在臨床和研究環(huán)境中應(yīng)用，為評估衰老過程中身體功能的變化提供了重要的依據(jù)。
10. 站立平衡測試：對于維持身體的穩(wěn)定性和正�；顒又陵P(guān)重要，在衰老過程中，由于肌肉力量、神經(jīng)系統(tǒng)功能等的下降，站立平衡能力會逐漸受到影響。在德爾菲研究中，站立平衡測試被認(rèn)為適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)槠胶饽芰Φ母纳菩枰欢ǖ臅r間和持續(xù)的干預(yù)。在功能特性方面，站立平衡測試能夠直接反映個體的平衡功能狀態(tài)，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與跌倒風(fēng)險、身體活動能力等密切相關(guān)。在臨床應(yīng)用中，站立平衡測試已經(jīng)在老年康復(fù)、神經(jīng)康復(fù)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，其在評估老年人跌倒風(fēng)險、制定康復(fù)治療方案等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，有多種方法可以進(jìn)行站立平衡測試，如單腿站立測試、閉目站立測試等，這些方法操作相對簡單，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且能夠有效地評估個體的平衡能力，為臨床醫(yī)生和研究人員提供了一種重要的身體功能評估工具。
11. 虛弱指數(shù)：虛弱是衰老過程中的一種常見狀態(tài)，虛弱指數(shù)能夠綜合評估個體的生理、心理和功能等多個方面的健康狀況，反映出個體對疾病和不良健康事件的易感性。在德爾菲研究中，虛弱指數(shù)被認(rèn)為適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)樘撊鯛顟B(tài)的改變通常是一個漸進(jìn)的過程，需要通過長期的干預(yù)措施如營養(yǎng)支持、運(yùn)動鍛煉、醫(yī)療管理等才能得到改善。在功能特性方面，虛弱指數(shù)能夠全面地反映個體的健康狀況，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與其他衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物和健康指標(biāo)存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，虛弱指數(shù)已經(jīng)在老年醫(yī)學(xué)、慢性病管理等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，其在預(yù)測老年人住院風(fēng)險、死亡率、生活質(zhì)量等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，虛弱指數(shù)的計(jì)算通常需要綜合考慮多個因素，如身體功能、疾病史、認(rèn)知功能、營養(yǎng)狀況等，雖然計(jì)算過程相對復(fù)雜，但已經(jīng)有了一些標(biāo)準(zhǔn)化的評估方法和工具，能夠?yàn)榕R床醫(yī)生和研究人員提供一種全面、有效的健康評估手段。
12. 認(rèn)知健康：認(rèn)知功能的衰退是衰老的重要表現(xiàn)之一，認(rèn)知健康涵蓋了記憶、注意力、思維能力、語言能力等多個方面。在德爾菲研究中，認(rèn)知健康被認(rèn)為是一個重要的衰老生物標(biāo)志物，適合作為中長期干預(yù)研究的指標(biāo)。這是因?yàn)檎J(rèn)知功能的變化通常是一個緩慢的過程，受到多種因素如生活方式、遺傳、環(huán)境等的長期影響。在功能特性方面，認(rèn)知健康能夠反映出大腦的功能狀態(tài)，在不同的人群和年齡段中具有重要的意義，且與其他身體功能和健康指標(biāo)存在相互影響。在臨床應(yīng)用中，已經(jīng)有多種標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測試工具，如蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）等，這些工具能夠有效地評估個體的認(rèn)知功能狀態(tài)，且在臨床研究和實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用。在實(shí)際測量中，雖然認(rèn)知測試需要一定的專業(yè)知識和環(huán)境，但對于參與者的負(fù)擔(dān)相對較小，且能夠?yàn)樵缙诎l(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、預(yù)防癡呆等疾病提供重要的依據(jù)。
13. 血壓：血壓是心血管系統(tǒng)健康的重要指標(biāo)之一，在衰老過程中，血壓常常會發(fā)生變化，高血壓是老年人常見的慢性疾病之一，與心血管疾病、腎臟疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在德爾菲研究中，血壓被認(rèn)為是一個重要的衰老生物標(biāo)志物，適合作為中長期干預(yù)研究的指標(biāo)。在功能特性方面，血壓能夠反映心血管系統(tǒng)的功能狀態(tài)，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與其他衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物和健康指標(biāo)如血脂、血糖、血管功能等存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，血壓的測量已經(jīng)非常普及，有多種測量方法和設(shè)備可供選擇，且測量過程簡單、快速，對參與者的負(fù)擔(dān)極小。在實(shí)際研究和臨床實(shí)踐中，長期監(jiān)測血壓的變化可以幫助評估衰老過程中心血管系統(tǒng)的健康狀況，以及干預(yù)措施對血壓控制和心血管疾病預(yù)防的效果，對于老年人的健康管理具有重要意義。
14. DNA 甲基化 / 表觀遺傳時鐘：DNA 甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，在衰老過程中，DNA 甲基化模式會發(fā)生改變，表觀遺傳時鐘就是基于 DNA 甲基化數(shù)據(jù)構(gòu)建的一種能夠預(yù)測生物年齡的工具。在德爾菲研究中，DNA 甲基化 / 表觀遺傳時鐘被認(rèn)為是一個重要的衰老生物標(biāo)志物，適合作為中長期干預(yù)研究的指標(biāo)。在功能特性方面，它能夠反映出細(xì)胞和組織的衰老狀態(tài)，在不同的人群和組織中具有一定的普遍性和穩(wěn)定性，且與其他衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物和健康指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，雖然 DNA 甲基化的檢測技術(shù)相對較為復(fù)雜，需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和技術(shù)人員，但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，其在臨床研究中的應(yīng)用越來越廣泛，例如在預(yù)測個體的衰老速度、疾病風(fēng)險、壽命等方面具有潛在的價值。在實(shí)際研究中，DNA 甲基化 / 表觀遺傳時鐘為深入理解衰老的分子機(jī)制提供了重要的工具，也為開發(fā)新的衰老干預(yù)策略提供了新的靶點(diǎn)和方向。
研究討論
生物標(biāo)志物應(yīng)用分析：多數(shù)適合中長期干預(yù)，急性和短期干預(yù)適用性差；多數(shù)適用于虛弱和認(rèn)知障礙者及現(xiàn)場環(huán)境，但部分有局限；多數(shù)不影響衰老速度、可推廣、精確可靠，但部分如端粒長度有爭議。
與其他研究比較：推薦的多為功能 / 生理標(biāo)志物，與以往研究有異同，因?qū)＜覍ｉL、標(biāo)志物特性及研究成熟度等因素。復(fù)合標(biāo)志物受青睞，但最佳組合有待研究，還需考慮現(xiàn)場適用性、驗(yàn)證及早期測量等問題。
研究優(yōu)勢與局限
優(yōu)勢：采用德爾菲法科學(xué)匯集意見，成員多樣、無偏，匿名且在線調(diào)查便捷，利于綜合觀點(diǎn)。
局限：僅用英語可能排除非英語專家；成員代表性有偏；定義可能影響結(jié)果，雖有局限但仍具價值。
參考文獻(xiàn)：
衰老生物標(biāo)志物在促進(jìn)長壽的干預(yù)措施中是重要的結(jié)果指標(biāo)。然而，對于哪些具體的生物標(biāo)志物最適合用于人類干預(yù)研究，目前的共識有限。本研究旨在通過德爾菲法（Delphi Method，該方法用于在經(jīng)驗(yàn)證據(jù)有限或存在爭議時提供專家共識）建立專家共識，以確定用于干預(yù)研究的衰老生物標(biāo)志物。并探討多種生物標(biāo)志物在衰老研究中的應(yīng)用，詳細(xì)分析了其特性及專家共識。
研究通過在線平臺進(jìn)行了三輪德爾菲研究：
1. 第一輪：專家小組成員提供候選衰老生物標(biāo)志物的建議。第一輪邀請 460 位專家推薦生物標(biāo)志物，116 人完成。
2. 第二輪：專家對500個初步陳述（是/否）進(jìn)行投票，這些陳述涉及20個衰老生物標(biāo)志物，87人完成。專家可以對那些他們認(rèn)為自己沒有專業(yè)知識的生物標(biāo)志物進(jìn)行棄權(quán)。
3. 第三輪： 60 人重新評估未達(dá)成共識的陳述，當(dāng)有70%或以上的專家同意一個陳述/生物標(biāo)志物時，就達(dá)成共識。
研究達(dá)成14個共識生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可用于干預(yù)研究的結(jié)果測量：
在三輪中，有14個生物標(biāo)志物達(dá)成了共識，這些生物標(biāo)志物涵蓋了生理（如胰島素樣生長因子1、生長分化因子-15）、炎癥（如高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6）、功能（如肌肉質(zhì)量、肌肉力量、握力、起立行走測試、步速、站立平衡測試、虛弱指數(shù)、認(rèn)知健康、血壓）和表觀遺傳（如DNA甲基化/表觀遺傳時鐘）領(lǐng)域。
研究摘要
研究結(jié)果
總共向?qū)＜医M成員發(fā)送了460份邀請。共有150名成員（32%回應(yīng)率）同意參與，其中116名（77%）完成了第一輪。87名小組成員（75%）完成了第二輪，60名（69%）完成了全部三輪。非臨床醫(yī)生（73%）多于臨床醫(yī)生，專家組成員中擔(dān)任高級職位比例略高（42%），大多數(shù)居住在歐洲（65%）。各輪中小組成員特征沒有差異（臨床醫(yī)生與非臨床醫(yī)生、職業(yè)階段、所在國家，P>0.05）。
圖1：流程和結(jié)果的流程圖
在第一輪中，共提出了460個衰老生物標(biāo)志物的建議，當(dāng)按主要主題分類時，減少到341個。其中，20個生物標(biāo)志物被提及≥10次。這些生物標(biāo)志物在第二輪中由小組評估，包括：生理（胰島素樣生長因子1（IGF-1）、生長分化因子-15（GDF15）、葡萄糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、膽固醇）、炎癥（高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6））、功能（肌肉質(zhì)量、肌肉力量、握力（HGS）、起立行走測試（TUG）、步速、站立平衡測試（SBT）、虛弱指數(shù)、認(rèn)知健康、血壓）以及遺傳/表觀遺傳（端粒長度、DNA甲基化、表觀遺傳時鐘）領(lǐng)域。
在第二輪中，20個潛在生物標(biāo)志物中有14個達(dá)成了共識。由于缺乏一致意見，兩個生物標(biāo)志物被移除，四個生物標(biāo)志物被帶到第三輪進(jìn)行重新評估（圖2A）。作為適合的衰老生物標(biāo)志物達(dá)成共識的生物標(biāo)志物包括：IGF-1、GDF15、hsCRP、IL-6、肌肉質(zhì)量、肌肉力量、HGS、TUG、步速、SBT、虛弱指數(shù)、認(rèn)知健康以及DNA甲基化和表觀遺傳時鐘（由于表觀遺傳時鐘通常使用DNA甲基化數(shù)據(jù)，具有相似性，這兩個在第三輪中合并為一個生物標(biāo)志物）。小組成員之間達(dá)成少于50%一致意見的生物標(biāo)志物，因此被移除進(jìn)一步考慮的生物標(biāo)志物膽固醇和葡萄糖。在第三輪中進(jìn)一步評估并達(dá)成適度共識的生物標(biāo)志物是TNF-α、HbA1c、血壓和端粒長度。
在第三輪中，一個生物標(biāo)志物（血壓）達(dá)成了共識，三個生物標(biāo)志物（TNF-α、HbA1c、端粒長度）在60名小組成員中達(dá)成少于70%的一致意見（圖2B, C）。不推薦的生物標(biāo)志物（≤50%一致意見）是葡萄糖和膽固醇；達(dá)成適度一致意見（51-69%一致意見）的生物標(biāo)志物是TNF-α、HbA1c和端粒長度；推薦的生物標(biāo)志物（≥70%一致意見）是IGF-1、GDF15、hsCRP、IL-6、肌肉質(zhì)量、肌肉力量、HGS、TUG、步速、SBT、虛弱指數(shù)（例如Fried、Rockwood Mitnitski）、認(rèn)知健康（例如蒙特利爾認(rèn)知評估）、血壓和DNA甲基化/表觀遺傳時鐘。
圖2：衰老潛在生物標(biāo)志物
達(dá)成共識的 14 種生物標(biāo)志物
通過德爾菲法的研究，最終達(dá)成共識的 14 種生物標(biāo)志物涵蓋了生理、炎癥、功能和表觀遺傳等多個關(guān)鍵領(lǐng)域，它們各自具有獨(dú)特的特性和在衰老研究中的重要意義。
1. 胰島素樣生長因子 1（IGF-1）：在衰老研究中具有重要意義，其水平變化與衰老進(jìn)程相關(guān)。在第二輪和第三輪的德爾菲研究中，對于它是否能預(yù)測功能方面優(yōu)于實(shí)際年齡、是否具有機(jī)制驗(yàn)證性等問題，多數(shù)專家給予了肯定回答。例如，在預(yù)測功能方面，它可能參與調(diào)節(jié)身體的代謝和生長過程，與肌肉力量、骨密度等身體功能指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)，能夠在一定程度上反映衰老過程中身體功能的變化趨勢，且在不同人群和組織中具有一定的普遍性。在臨床應(yīng)用方面，雖然其在臨床驗(yàn)證上還存在一定的提升空間，但在一些研究中已被發(fā)現(xiàn)與老年人的健康狀況和疾病風(fēng)險相關(guān)，如心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展可能與 IGF-1 水平的改變有關(guān)。在實(shí)際測量中，其采樣相對容易，對參與者、研究人員和數(shù)據(jù)分析人員的遮蔽性較好，通常被認(rèn)為是低負(fù)擔(dān)、非侵入性或中度侵入性且成本較低的生物標(biāo)志物，這使得它在大規(guī)模的衰老研究和臨床實(shí)踐中具有較高的可行性和應(yīng)用潛力。
2. 生長分化因子 15（GDF15）：是一種與衰老密切相關(guān)的細(xì)胞因子。隨著年齡的增長，其在體內(nèi)的表達(dá)水平通常會發(fā)生變化，如在一些衰老相關(guān)的疾病或生理狀態(tài)改變時，GDF15 的表達(dá)會顯著上調(diào)。在德爾菲研究中，專家們普遍認(rèn)為它適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，這是因?yàn)槠湓谒ダ线^程中的變化相對較為緩慢且穩(wěn)定，能夠反映出長期的生理狀態(tài)改變。在功能特性方面，它在不同的細(xì)胞類型、器官和人群中具有一定的普遍性，能夠反映衰老過程中的一些共同機(jī)制。例如，在心血管系統(tǒng)中，GDF15 可能參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的功能和代謝，與心臟的衰老和疾病發(fā)生相關(guān)；在代謝方面，它可能與脂肪代謝、胰島素抵抗等過程存在聯(lián)系。在實(shí)際應(yīng)用中，GDF15 的測量具有較高的精確性和可靠性，采樣過程相對簡單，不需要復(fù)雜的設(shè)備和技術(shù)，且對參與者的負(fù)擔(dān)較小。其在臨床驗(yàn)證方面雖然還需要進(jìn)一步的研究，但已經(jīng)顯示出與一些衰老相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性，如在慢性腎臟疾病、癌癥等患者中，GDF15 水平往往會升高，這提示它可能作為這些疾病的潛在預(yù)后指標(biāo)或治療靶點(diǎn)。在成本方面，它通常被認(rèn)為是低至中度成本的生物標(biāo)志物，這使得其在臨床實(shí)踐和大規(guī)模研究中的應(yīng)用具有一定的經(jīng)濟(jì)可行性。
3. 高敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）：作為炎癥標(biāo)志物在衰老研究中占據(jù)重要地位。在衰老過程中，慢性炎癥是一個重要的特征，而 hsCRP 能夠敏感地反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)的變化。在德爾菲研究的多輪評估中，專家們對其在不同方面的特性進(jìn)行了深入討論。在適用性方面，它被認(rèn)為適合用于中長期的干預(yù)研究，因?yàn)檠装Y在衰老過程中的積累是一個漸進(jìn)的過程，hsCRP 能夠持續(xù)監(jiān)測這一變化趨勢。在臨床驗(yàn)證方面，hsCRP 已經(jīng)在心血管疾病等領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應(yīng)用，其與動脈粥樣硬化、冠心病等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能夠作為預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的重要指標(biāo)之一。在實(shí)際測量中，hsCRP 的檢測技術(shù)相對成熟，采樣容易獲取，對研究人員和數(shù)據(jù)分析人員的遮蔽性較好，且通常被認(rèn)為是低負(fù)擔(dān)、非侵入性或中度侵入性的生物標(biāo)志物，這使得它在臨床實(shí)踐和研究中能夠方便地進(jìn)行檢測和應(yīng)用，為評估衰老過程中的炎癥狀態(tài)提供了有力的工具。
4. 白細(xì)胞介素 - 6（IL-6）：是一種關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子，在衰老相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。隨著年齡的增長，體內(nèi)的炎癥平衡會發(fā)生改變，IL-6 的水平常常會升高，它參與了多種衰老相關(guān)疾病的病理過程，如關(guān)節(jié)炎、心血管疾病等。在德爾菲研究中，對于 IL-6 在不同干預(yù)研究中的適用性，專家們認(rèn)為它更適合中長期的干預(yù)研究，因?yàn)槠湓隗w內(nèi)的作用是一個長期的、漸進(jìn)的過程，短期的變化可能難以準(zhǔn)確反映衰老的本質(zhì)。在功能特性方面，IL-6 在不同的細(xì)胞類型和組織中廣泛存在且具有重要的調(diào)節(jié)作用，能夠反映出衰老過程中炎癥網(wǎng)絡(luò)的變化情況。在臨床應(yīng)用中，雖然它在臨床驗(yàn)證方面已經(jīng)有了一定的研究基礎(chǔ)，但由于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，其在特異性方面還存在一些爭議，例如在一些非衰老相關(guān)的炎癥疾病中，IL-6 也可能會升高，這就需要進(jìn)一步的研究來明確其在衰老研究中的獨(dú)特作用。在實(shí)際測量方面，IL-6 的檢測相對較為方便，但在采樣和數(shù)據(jù)解釋方面可能需要一定的專業(yè)知識和技術(shù)，且在負(fù)擔(dān)、侵入性和成本方面，它通常被認(rèn)為是低至中度的，這使得它在衰老研究中仍然是一個重要的研究對象，但在應(yīng)用時需要謹(jǐn)慎考慮其特異性問題。
5. 肌肉質(zhì)量：肌肉質(zhì)量是身體功能和健康的重要組成部分，在衰老過程中會逐漸下降，這種下降與身體的活動能力、代謝功能等密切相關(guān)。在德爾菲研究中，專家們一致認(rèn)為肌肉質(zhì)量適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)榧∪赓|(zhì)量的改變是一個相對緩慢的過程，需要一定的時間來觀察干預(yù)措施對其的影響。在功能特性方面，肌肉質(zhì)量能夠直接反映身體的功能狀態(tài)，如肌肉力量、耐力等，其在不同人群和身體部位具有一定的普遍性，但也會受到個體的生活方式、營養(yǎng)狀況和遺傳因素等的影響。在臨床應(yīng)用中，肌肉質(zhì)量的評估已經(jīng)有了多種成熟的方法，如雙能 X 線吸收法（DXA）等，這些方法能夠準(zhǔn)確地測量肌肉質(zhì)量，且采樣過程相對簡單，對參與者的負(fù)擔(dān)較小。在實(shí)際研究和臨床實(shí)踐中，監(jiān)測肌肉質(zhì)量的變化可以幫助評估衰老過程中身體功能的衰退情況，以及干預(yù)措施對肌肉健康的改善效果，對于預(yù)防和治療肌肉減少癥等與衰老相關(guān)的疾病具有重要意義。
6. 肌肉力量：與肌肉質(zhì)量緊密相關(guān)，是衡量身體功能的重要指標(biāo)之一。在衰老過程中，肌肉力量的下降往往比肌肉質(zhì)量的下降更為明顯，且會對日常生活活動能力產(chǎn)生直接影響。在德爾菲研究的多輪評估中，專家們對肌肉力量的各項(xiàng)特性進(jìn)行了詳細(xì)分析。在干預(yù)研究適用性方面，肌肉力量適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)橥ㄟ^鍛煉、營養(yǎng)補(bǔ)充等干預(yù)措施來提高肌肉力量通常需要一定的時間才能觀察到明顯的效果。在功能特性方面，肌肉力量能夠很好地反映身體的運(yùn)動能力和功能狀態(tài)，在不同的人群和年齡段中具有重要的意義，且與其他身體功能指標(biāo)如平衡能力、步態(tài)速度等存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床驗(yàn)證方面，肌肉力量的評估已經(jīng)成為許多臨床研究和實(shí)踐的重要內(nèi)容，其在預(yù)測老年人跌倒風(fēng)險、殘疾發(fā)生率等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，有多種方法可以評估肌肉力量，如握力測試、腿部力量測試等，這些方法簡單易行，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且具有較高的精確性和可靠性，能夠方便地在臨床和研究環(huán)境中應(yīng)用，為評估衰老過程中身體功能的變化提供了重要的依據(jù)。
7. 握力：作為一種簡單且常用的肌肉力量評估指標(biāo)，在衰老研究中具有獨(dú)特的地位。握力的大小與全身肌肉力量、身體功能狀態(tài)以及營養(yǎng)狀況等密切相關(guān)。在德爾菲研究中，專家們認(rèn)為握力適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，這是因?yàn)槲樟Φ淖兓軌蛟谝欢ǔ潭壬戏从吵錾眢w整體肌肉力量的改變趨勢，且在不同的人群和環(huán)境中具有較好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。在功能特性方面，握力不僅能夠反映上肢肌肉的力量，還與身體的其他功能如平衡能力、活動能力等存在關(guān)聯(lián)，是評估老年人身體功能的重要指標(biāo)之一。在臨床應(yīng)用中，握力的測量非常方便，只需要簡單的握力計(jì)即可進(jìn)行，對參與者的負(fù)擔(dān)極小，且在不同的臨床環(huán)境和研究中都具有較高的可行性。在實(shí)際研究中，握力常常被用作評估衰老過程中肌肉功能變化的重要指標(biāo)，以及預(yù)測老年人健康狀況和疾病風(fēng)險的重要依據(jù)，如在一些研究中發(fā)現(xiàn)，握力較弱的老年人更容易出現(xiàn)跌倒、殘疾等不良健康事件，且與心血管疾病、認(rèn)知功能障礙等疾病的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。
8. 計(jì)時起立行走測試（Timed-Up-and-Go，TUG）：是一種綜合評估身體功能的測試方法，主要反映了個體的移動能力、平衡能力和肌肉力量等多個方面的功能狀態(tài)。在衰老過程中，這些身體功能會逐漸下降，而 TUG 測試能夠有效地捕捉到這些變化。在德爾菲研究中，TUG 被認(rèn)為適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗軌蛉娴卦u估身體功能的變化情況，且這些變化通常是在較長時間內(nèi)逐漸發(fā)生的。在功能特性方面，TUG 測試具有較高的綜合性，能夠反映出個體在日常生活中的實(shí)際活動能力，在不同的人群和環(huán)境中具有一定的普遍性和適用性。在臨床應(yīng)用中，TUG 測試已經(jīng)在老年醫(yī)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，其在評估老年人跌倒風(fēng)險、功能獨(dú)立性等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，TUG 測試操作相對簡單，只需要一定的空間和簡單的設(shè)備，如椅子、計(jì)時器等，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且能夠快速地完成測試，為臨床醫(yī)生和研究人員提供了一種方便、有效的身體功能評估工具。
9. 步態(tài)速度：是衡量身體移動能力和功能狀態(tài)的重要指標(biāo)之一。在衰老過程中，步態(tài)速度會逐漸減慢，這與肌肉力量下降、平衡能力降低、神經(jīng)系統(tǒng)功能衰退等多種因素有關(guān)。在德爾菲研究中，專家們對步態(tài)速度的各項(xiàng)特性進(jìn)行了深入探討。在干預(yù)研究適用性方面，步態(tài)速度適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)楦纳撇綉B(tài)速度通常需要通過長期的鍛煉、康復(fù)治療等干預(yù)措施來實(shí)現(xiàn)。在功能特性方面，步態(tài)速度能夠反映出身體多個系統(tǒng)的綜合功能狀態(tài)，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與其他身體功能指標(biāo)如步長、步頻等存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，步態(tài)速度的測量已經(jīng)成為許多臨床研究和實(shí)踐的重要內(nèi)容，其在預(yù)測老年人跌倒風(fēng)險、心血管疾病風(fēng)險、認(rèn)知功能障礙等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，步態(tài)速度可以通過簡單的計(jì)時和測量行走距離來計(jì)算，通常在平坦的地面上進(jìn)行，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且具有較高的精確性和可靠性，能夠方便地在臨床和研究環(huán)境中應(yīng)用，為評估衰老過程中身體功能的變化提供了重要的依據(jù)。
10. 站立平衡測試：對于維持身體的穩(wěn)定性和正�；顒又陵P(guān)重要，在衰老過程中，由于肌肉力量、神經(jīng)系統(tǒng)功能等的下降，站立平衡能力會逐漸受到影響。在德爾菲研究中，站立平衡測試被認(rèn)為適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)槠胶饽芰Φ母纳菩枰欢ǖ臅r間和持續(xù)的干預(yù)。在功能特性方面，站立平衡測試能夠直接反映個體的平衡功能狀態(tài)，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與跌倒風(fēng)險、身體活動能力等密切相關(guān)。在臨床應(yīng)用中，站立平衡測試已經(jīng)在老年康復(fù)、神經(jīng)康復(fù)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，其在評估老年人跌倒風(fēng)險、制定康復(fù)治療方案等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，有多種方法可以進(jìn)行站立平衡測試，如單腿站立測試、閉目站立測試等，這些方法操作相對簡單，對參與者的負(fù)擔(dān)較小，且能夠有效地評估個體的平衡能力，為臨床醫(yī)生和研究人員提供了一種重要的身體功能評估工具。
11. 虛弱指數(shù)：虛弱是衰老過程中的一種常見狀態(tài)，虛弱指數(shù)能夠綜合評估個體的生理、心理和功能等多個方面的健康狀況，反映出個體對疾病和不良健康事件的易感性。在德爾菲研究中，虛弱指數(shù)被認(rèn)為適合作為中長期干預(yù)研究的生物標(biāo)志物，因?yàn)樘撊鯛顟B(tài)的改變通常是一個漸進(jìn)的過程，需要通過長期的干預(yù)措施如營養(yǎng)支持、運(yùn)動鍛煉、醫(yī)療管理等才能得到改善。在功能特性方面，虛弱指數(shù)能夠全面地反映個體的健康狀況，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與其他衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物和健康指標(biāo)存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，虛弱指數(shù)已經(jīng)在老年醫(yī)學(xué)、慢性病管理等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，其在預(yù)測老年人住院風(fēng)險、死亡率、生活質(zhì)量等方面具有重要的價值。在實(shí)際測量中，虛弱指數(shù)的計(jì)算通常需要綜合考慮多個因素，如身體功能、疾病史、認(rèn)知功能、營養(yǎng)狀況等，雖然計(jì)算過程相對復(fù)雜，但已經(jīng)有了一些標(biāo)準(zhǔn)化的評估方法和工具，能夠?yàn)榕R床醫(yī)生和研究人員提供一種全面、有效的健康評估手段。
12. 認(rèn)知健康：認(rèn)知功能的衰退是衰老的重要表現(xiàn)之一，認(rèn)知健康涵蓋了記憶、注意力、思維能力、語言能力等多個方面。在德爾菲研究中，認(rèn)知健康被認(rèn)為是一個重要的衰老生物標(biāo)志物，適合作為中長期干預(yù)研究的指標(biāo)。這是因?yàn)檎J(rèn)知功能的變化通常是一個緩慢的過程，受到多種因素如生活方式、遺傳、環(huán)境等的長期影響。在功能特性方面，認(rèn)知健康能夠反映出大腦的功能狀態(tài)，在不同的人群和年齡段中具有重要的意義，且與其他身體功能和健康指標(biāo)存在相互影響。在臨床應(yīng)用中，已經(jīng)有多種標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知測試工具，如蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）等，這些工具能夠有效地評估個體的認(rèn)知功能狀態(tài)，且在臨床研究和實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用。在實(shí)際測量中，雖然認(rèn)知測試需要一定的專業(yè)知識和環(huán)境，但對于參與者的負(fù)擔(dān)相對較小，且能夠?yàn)樵缙诎l(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、預(yù)防癡呆等疾病提供重要的依據(jù)。
13. 血壓：血壓是心血管系統(tǒng)健康的重要指標(biāo)之一，在衰老過程中，血壓常常會發(fā)生變化，高血壓是老年人常見的慢性疾病之一，與心血管疾病、腎臟疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在德爾菲研究中，血壓被認(rèn)為是一個重要的衰老生物標(biāo)志物，適合作為中長期干預(yù)研究的指標(biāo)。在功能特性方面，血壓能夠反映心血管系統(tǒng)的功能狀態(tài)，在不同的人群和環(huán)境中具有重要的意義，且與其他衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物和健康指標(biāo)如血脂、血糖、血管功能等存在密切的關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，血壓的測量已經(jīng)非常普及，有多種測量方法和設(shè)備可供選擇，且測量過程簡單、快速，對參與者的負(fù)擔(dān)極小。在實(shí)際研究和臨床實(shí)踐中，長期監(jiān)測血壓的變化可以幫助評估衰老過程中心血管系統(tǒng)的健康狀況，以及干預(yù)措施對血壓控制和心血管疾病預(yù)防的效果，對于老年人的健康管理具有重要意義。
14. DNA 甲基化 / 表觀遺傳時鐘：DNA 甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，在衰老過程中，DNA 甲基化模式會發(fā)生改變，表觀遺傳時鐘就是基于 DNA 甲基化數(shù)據(jù)構(gòu)建的一種能夠預(yù)測生物年齡的工具。在德爾菲研究中，DNA 甲基化 / 表觀遺傳時鐘被認(rèn)為是一個重要的衰老生物標(biāo)志物，適合作為中長期干預(yù)研究的指標(biāo)。在功能特性方面，它能夠反映出細(xì)胞和組織的衰老狀態(tài)，在不同的人群和組織中具有一定的普遍性和穩(wěn)定性，且與其他衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物和健康指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)。在臨床應(yīng)用中，雖然 DNA 甲基化的檢測技術(shù)相對較為復(fù)雜，需要專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和技術(shù)人員，但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，其在臨床研究中的應(yīng)用越來越廣泛，例如在預(yù)測個體的衰老速度、疾病風(fēng)險、壽命等方面具有潛在的價值。在實(shí)際研究中，DNA 甲基化 / 表觀遺傳時鐘為深入理解衰老的分子機(jī)制提供了重要的工具，也為開發(fā)新的衰老干預(yù)策略提供了新的靶點(diǎn)和方向。
研究討論
生物標(biāo)志物應(yīng)用分析：多數(shù)適合中長期干預(yù)，急性和短期干預(yù)適用性差；多數(shù)適用于虛弱和認(rèn)知障礙者及現(xiàn)場環(huán)境，但部分有局限；多數(shù)不影響衰老速度、可推廣、精確可靠，但部分如端粒長度有爭議。
與其他研究比較：推薦的多為功能 / 生理標(biāo)志物，與以往研究有異同，因?qū)＜覍ｉL、標(biāo)志物特性及研究成熟度等因素。復(fù)合標(biāo)志物受青睞，但最佳組合有待研究，還需考慮現(xiàn)場適用性、驗(yàn)證及早期測量等問題。
研究優(yōu)勢與局限
優(yōu)勢：采用德爾菲法科學(xué)匯集意見，成員多樣、無偏，匿名且在線調(diào)查便捷，利于綜合觀點(diǎn)。
局限：僅用英語可能排除非英語專家；成員代表性有偏；定義可能影響結(jié)果，雖有局限但仍具價值。
參考文獻(xiàn)：
- Perri G, et al. An expert consensus statement on biomarkers of ageing for use in intervention studies. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024 Dec 21. pii: 7930267. doi: 10.1093/gerona/glae297. PubMed PMID: 39708300.
- R和生物醫(yī)學(xué)：【文獻(xiàn)】用于干預(yù)研究的衰老生物標(biāo)志物的專家共識聲明
標(biāo)簽：
DNA甲基化
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