文獻(xiàn)解讀：LRP1調(diào)控ARF1 K73乳酸化修飾影響星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排
腦缺血性中風(fēng)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一旦腦部血液供應(yīng)中斷則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和功能障礙。當(dāng)前，高血壓、肥胖和糖尿病等危險(xiǎn)因素不斷增加，再加上人口老齡化，使得缺血性中風(fēng)對(duì)社會(huì)的負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。
在此背景下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞 - 神經(jīng)元細(xì)胞間的線粒體傳遞值得被關(guān)注。因?yàn)樗鼘?duì)于維持神經(jīng)元細(xì)胞的有氧呼吸和能量供給具有重要的意義，并且靶向線粒體轉(zhuǎn)移的干預(yù)手段在疾病的預(yù)防與治療中展現(xiàn)出了較好的應(yīng)用潛力。因此，關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞如何通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)移來(lái)減輕腦缺血性中風(fēng)的機(jī)制亟待進(jìn)一步探索與挖掘。
2024年6月14日西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科江涌教授聯(lián)合四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤教授和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹洋教授在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism，IF: 27.7，五年平均IF: 31.2）上發(fā)表了題為Astrocytic LRP1 enables mitochondria transfer to neurons and mitigates brain ischemic stroke by suppressing ARF1 lactylation 的最新研究成果。文章系統(tǒng)解析了低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白1（LRP1）對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的重要調(diào)控作用，首次揭示了LRP1通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝影響ARF1乳酸化修飾，進(jìn)而調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。
進(jìn)一步探究LRP1調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排新機(jī)制，梳理出既往文獻(xiàn)報(bào)道，LRP1參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝穩(wěn)態(tài)。為了明確LRP1對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝的影響，研究成員通過(guò)代謝組學(xué)聯(lián)合13C同位素標(biāo)記方式證實(shí)，LRP1參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取進(jìn)而影響乳酸的生成。并進(jìn)一步證實(shí)LRP1調(diào)控的乳酸代謝影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體外排過(guò)程。團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫共沉淀和乳酸化修飾點(diǎn)抗體證實(shí)ARF1 Kla73在LRP1缺失后發(fā)生了顯著改變，并進(jìn)一步通過(guò)點(diǎn)突變的干預(yù)方式明確ARF1 K73的乳酸化修飾參與調(diào)控了星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排。接下來(lái)團(tuán)隊(duì)又通過(guò)動(dòng)物模型，注射AAV干預(yù)LRP1的表達(dá)并過(guò)表達(dá)ARF1乳酸化修飾突變體，驗(yàn)證出小鼠腦脊液中星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的線粒體數(shù)量下降。
接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停ù竽X中動(dòng)脈閉塞MCAO，線栓法），驗(yàn)證LRP1誘導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移是否能保護(hù)腦缺血損傷。團(tuán)隊(duì)借助7.0T 磁共振、行為學(xué)評(píng)估和共聚焦顯微鏡證實(shí)了LRP1-ARF1 Kla73軸在調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)中的重要作用。最后，團(tuán)隊(duì)通過(guò)腦卒中患者臨床樣本進(jìn)一步驗(yàn)證了其研究發(fā)現(xiàn)。
綜上，該研究揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò) LRP1 - ARF1 軸調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)移來(lái)減輕腦缺血性中風(fēng)的新機(jī)制，為腦缺血性中風(fēng)的治療提供了新的靶點(diǎn)。為未來(lái)進(jìn)一步探索 LRP1 調(diào)節(jié) ARF1 乳�；木唧w分子機(jī)制，以及如何將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床治療策略提供了方向。
研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作通過(guò)研究星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte）中的相關(guān)分子（LRP1），深入探索其在促進(jìn)線粒體向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用，為理解腦缺血性中風(fēng)的細(xì)胞層面機(jī)制提供新視角。對(duì)分子機(jī)制進(jìn)行了深入的挖掘，研究關(guān)注于 ARF1乳酸化的抑制作用，揭示了一種新的分子調(diào)控途徑在腦缺血性中風(fēng)中的作用。并且通過(guò)構(gòu)建腦缺血性中風(fēng)的動(dòng)物模型，在體內(nèi)環(huán)境下驗(yàn)證了所提出的機(jī)制和相關(guān)分子的作用，增強(qiáng)了研究結(jié)果的臨床相關(guān)性和可靠性。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德生產(chǎn)的單細(xì)胞懸液制備儀、激光散斑血流成像系統(tǒng)、MCAO線栓緩釋泵與顱內(nèi)滯留針，為實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的原代細(xì)胞提取、動(dòng)物手術(shù)造模、動(dòng)物給采樣以及動(dòng)物活體成像等實(shí)驗(yàn)技術(shù)的完整解決方案。截止目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外 100 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，客戶涵蓋全球2500+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
在此背景下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞 - 神經(jīng)元細(xì)胞間的線粒體傳遞值得被關(guān)注。因?yàn)樗鼘?duì)于維持神經(jīng)元細(xì)胞的有氧呼吸和能量供給具有重要的意義，并且靶向線粒體轉(zhuǎn)移的干預(yù)手段在疾病的預(yù)防與治療中展現(xiàn)出了較好的應(yīng)用潛力。因此，關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞如何通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)移來(lái)減輕腦缺血性中風(fēng)的機(jī)制亟待進(jìn)一步探索與挖掘。
2024年6月14日西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科江涌教授聯(lián)合四川大學(xué)華西醫(yī)院李濤教授和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)曹洋教授在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism，IF: 27.7，五年平均IF: 31.2）上發(fā)表了題為Astrocytic LRP1 enables mitochondria transfer to neurons and mitigates brain ischemic stroke by suppressing ARF1 lactylation 的最新研究成果。文章系統(tǒng)解析了低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白1（LRP1）對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的重要調(diào)控作用，首次揭示了LRP1通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝影響ARF1乳酸化修飾，進(jìn)而調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。
既往文獻(xiàn)報(bào)道LRP1參與神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)控，在臨床前研究有一定的結(jié)果。為了探究LRP1對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的重要調(diào)控作用，江涌教授團(tuán)隊(duì)借助慢病毒轉(zhuǎn)染構(gòu)建了LRP1敲減的星形膠質(zhì)細(xì)胞原代細(xì)胞和細(xì)胞系，通過(guò)離心收集細(xì)胞培養(yǎng)基中的線粒體，證實(shí)LRP1缺失后培養(yǎng)基中的線粒體數(shù)量明顯減少，但其功能并未受到顯著影響。進(jìn)一步的氧-糖剝奪（OGD）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LRP1介導(dǎo)的線粒體外排在星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)神經(jīng)元免受損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)LRP1的缺失并不影響既往已報(bào)道的機(jī)制通路，說(shuō)明LRP1調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排的過(guò)程可能存在新的機(jī)制。
圖1：敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞LRP1基因抑制其線粒體轉(zhuǎn)移
進(jìn)一步探究LRP1調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排新機(jī)制，梳理出既往文獻(xiàn)報(bào)道，LRP1參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝穩(wěn)態(tài)。為了明確LRP1對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝的影響，研究成員通過(guò)代謝組學(xué)聯(lián)合13C同位素標(biāo)記方式證實(shí)，LRP1參與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取進(jìn)而影響乳酸的生成。并進(jìn)一步證實(shí)LRP1調(diào)控的乳酸代謝影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體外排過(guò)程。團(tuán)隊(duì)通過(guò)免疫共沉淀和乳酸化修飾點(diǎn)抗體證實(shí)ARF1 Kla73在LRP1缺失后發(fā)生了顯著改變，并進(jìn)一步通過(guò)點(diǎn)突變的干預(yù)方式明確ARF1 K73的乳酸化修飾參與調(diào)控了星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外排。接下來(lái)團(tuán)隊(duì)又通過(guò)動(dòng)物模型，注射AAV干預(yù)LRP1的表達(dá)并過(guò)表達(dá)ARF1乳酸化修飾突變體，驗(yàn)證出小鼠腦脊液中星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的線粒體數(shù)量下降。
圖2：ARF1-Kla 73點(diǎn)突變驗(yàn)證乳酸化修飾參與調(diào)控
接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停ù竽X中動(dòng)脈閉塞MCAO，線栓法），驗(yàn)證LRP1誘導(dǎo)的線粒體轉(zhuǎn)移是否能保護(hù)腦缺血損傷。團(tuán)隊(duì)借助7.0T 磁共振、行為學(xué)評(píng)估和共聚焦顯微鏡證實(shí)了LRP1-ARF1 Kla73軸在調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)中的重要作用。最后，團(tuán)隊(duì)通過(guò)腦卒中患者臨床樣本進(jìn)一步驗(yàn)證了其研究發(fā)現(xiàn)。
圖3：大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）造模及持續(xù)給藥
（作者用到瑞沃德MCAO線栓、激光散斑血流成像系統(tǒng)及緩釋泵，分別用來(lái)構(gòu)建MCAO模型、監(jiān)測(cè)腦血流變化與持續(xù)給藥）綜上，該研究揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò) LRP1 - ARF1 軸調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)移來(lái)減輕腦缺血性中風(fēng)的新機(jī)制，為腦缺血性中風(fēng)的治療提供了新的靶點(diǎn)。為未來(lái)進(jìn)一步探索 LRP1 調(diào)節(jié) ARF1 乳�；木唧w分子機(jī)制，以及如何將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床治療策略提供了方向。
研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作通過(guò)研究星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte）中的相關(guān)分子（LRP1），深入探索其在促進(jìn)線粒體向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用，為理解腦缺血性中風(fēng)的細(xì)胞層面機(jī)制提供新視角。對(duì)分子機(jī)制進(jìn)行了深入的挖掘，研究關(guān)注于 ARF1乳酸化的抑制作用，揭示了一種新的分子調(diào)控途徑在腦缺血性中風(fēng)中的作用。并且通過(guò)構(gòu)建腦缺血性中風(fēng)的動(dòng)物模型，在體內(nèi)環(huán)境下驗(yàn)證了所提出的機(jī)制和相關(guān)分子的作用，增強(qiáng)了研究結(jié)果的臨床相關(guān)性和可靠性。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德生產(chǎn)的單細(xì)胞懸液制備儀、激光散斑血流成像系統(tǒng)、MCAO線栓緩釋泵與顱內(nèi)滯留針，為實(shí)驗(yàn)的順利開(kāi)展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的原代細(xì)胞提取、動(dòng)物手術(shù)造模、動(dòng)物給采樣以及動(dòng)物活體成像等實(shí)驗(yàn)技術(shù)的完整解決方案。截止目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外 100 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，客戶涵蓋全球2500+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
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