甲氨蝶呤對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用取決于剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的一碳代謝調(diào)節(jié)
低劑量甲氨蝶呤（MTX，~25 mg /周）是類風(fēng)濕（RA）治療的一線藥物，是目前最重要的合成類抗風(fēng)濕藥物（DMARD），用于治療慢性全身炎癥疾病。在炎癥性關(guān)節(jié)炎患者中，使用MTX可使復(fù)合心血管疾�。–VD）事件的風(fēng)險(xiǎn)降低多達(dá)28%。然而，支持這些心臟保護(hù)作用的分子機(jī)制仍有待完全確定，并且很可能是多因素的。
MTX是一種葉酸類似物，由還原性葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（RFC）進(jìn)入細(xì)胞，并形成谷氨酸聚合體，進(jìn)而影響一碳單位代謝（OCM）。一碳單位代謝將氨基酸代謝與核苷酸及一些重要物質(zhì)的生物合成聯(lián)系起來，這種代謝途徑對(duì)于驅(qū)動(dòng)胚胎發(fā)生、干細(xì)胞維持和造血、免疫細(xì)胞活化、癌癥和潛在的心血管疾病至關(guān)重要。除了免疫調(diào)節(jié)作用之外，最近的臨床研究還解決了該藥物是否也靶向血管EC的問題。MTX單獨(dú)或與腫瘤壞死因子（TNF）α阻斷劑或其他DMARD聯(lián)合使用，改善了炎性關(guān)節(jié)炎患者的內(nèi)皮功能。雖然MTX通過OCM抑制在免疫細(xì)胞中發(fā)揮有效的抗炎作用，但其對(duì)EC的影響尚不清楚，部分原因是該途徑在EC中的作用尚不明確。
內(nèi)皮細(xì)胞自然暴露于流動(dòng)的血液中，從而產(chǎn)生流體剪切應(yīng)力（FSS）。然而，大多數(shù)體外研究依賴于靜態(tài)EC培養(yǎng)，這些培養(yǎng)不能充分代表這些不同的內(nèi)皮狀態(tài)。為了解決內(nèi)皮的抗炎作用是否有助于藥物的血管保護(hù)作用，英國帝國理工學(xué)院國家心肺研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院大奧蒙德街兒童健康研究所、歐洲生物信息學(xué)研究所的一項(xiàng)新研究探討了MTX對(duì)在促炎微環(huán)境中培養(yǎng)并暴露于FSS的人血管EC的分子效應(yīng)，以模擬與炎癥性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疾病和疾病相關(guān)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)條件。相關(guān)研究內(nèi)容發(fā)表在 Frontiers in Immunology 期刊題為“The actions of methotrexate on endothelial cells are dependent on the shear stress-induced regulation of one carbon metabolism”。
首先，為了探索MTX對(duì)EC的功能影響，在靜態(tài)條件下用MTX（100 nM）處理細(xì)胞，此濃度下，MTX處理未誘導(dǎo)EC細(xì)胞凋亡。為了了解MTX對(duì)促炎信號(hào)傳導(dǎo)的影響，EC用TNFα預(yù)處理8小時(shí)，然后加入MTX 以模擬患者存在的促炎環(huán)境。MTX誘導(dǎo)51種肽的差異磷酸化，TNFα處理改變了55種肽的磷酸化，而TNFα和MTX的聯(lián)合處理改變了73種肽的磷酸化模式。聯(lián)合治療組中的大多數(shù)激酶靶點(diǎn)與僅MTX組相同，表明MTX不抑制EC中TNFα誘導(dǎo)的促炎信號(hào)傳導(dǎo)，而是獨(dú)立激活內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)通路。根據(jù)該數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)MTX不抑制TNFα介導(dǎo)的NFκB信號(hào)激活。
p38（作為MAPK家族靶點(diǎn)）和Akt磷酸化的變化通過免疫印跡進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)檫@些途徑先前與EC穩(wěn)態(tài)的作用有關(guān)。鑒于接受MTX的RA患者需要聯(lián)合處方葉酸以盡量減少副作用，因此在存在或不存在TNFα、添加或不添加葉酸（FA）的情況下對(duì)EC進(jìn)行了研究，以擴(kuò)展體外模型（圖1）。在這些條件下，MTX誘導(dǎo)的p38 MAPK（T180/Y182）磷酸化在24小時(shí)后被FA抑制，Akt（S473）的趨勢相似（圖1 A、B）。FA還逆轉(zhuǎn)了MTX誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞粘附分子（CAM）VCAM1和ICAM1 mRNA表達(dá)，E-選擇素的趨勢相似（圖1 C）。
由于OCM在細(xì)胞增殖中的重要性，在存在和不存在FA的情況下，研究了MTX對(duì)EC細(xì)胞周期進(jìn)程的影響。在靜態(tài)培養(yǎng)中，MTX增加了細(xì)胞周期S期的細(xì)胞百分比，降低了G2/M期的細(xì)胞百分比（圖1 D、E）。單獨(dú)用TNFα預(yù)處理對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程沒有影響，也不影響MTX的作用，而添加FA可防止MTX誘導(dǎo)的S期停滯。這些發(fā)現(xiàn)表明，MTX通過抑制OCM誘導(dǎo)靜態(tài)EC中的CAM表達(dá)和細(xì)胞周期停滯。
作為對(duì)照，測量血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)水平，這兩種蛋白質(zhì)已知受EC中的剪切應(yīng)力調(diào)節(jié)。暴露于OSS的EC表達(dá)較低的TM蛋白水平和較高的VCAM1水平（圖2 A、B）。與靜態(tài)培養(yǎng)細(xì)胞相比，EC暴露于延長的FSS和MTX不會(huì)誘導(dǎo)p38磷酸化。此外，MTX沒有減弱OSS介導(dǎo)的VCAM1蛋白表達(dá)誘導(dǎo)。
此外，還在FSS下對(duì)不同處理的細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞周期分析。與H-LSS相比，OSS增加了EC增殖（圖2 C、D）。值得注意的是，MTX處理沒有改變H-LSS或OSS下EC中G1，S或G2/M期的細(xì)胞比例，這一發(fā)現(xiàn)與其在靜態(tài)條件下誘導(dǎo)EC中S期停滯的能力形成鮮明對(duì)比。這些結(jié)果表明，MTX對(duì)EC的影響取決于培養(yǎng)條件，并且在FSS下MTX不會(huì)誘導(dǎo)EC中的p38磷酸化或細(xì)胞周期停滯。
OSS誘導(dǎo)促炎、促增殖、促血栓形成和促凋亡內(nèi)皮表型。抑制這些促動(dòng)脈粥樣硬化作用可能有助于MTX對(duì)RA患者的心臟保護(hù)作用。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，EC暴露于OSS，用MTX處理并分析與血管生成、炎癥、凝血、血小板活化、細(xì)胞凋亡和血管張力相關(guān)的基因。數(shù)據(jù)顯示，OSS顯著影響了18個(gè)基因的表達(dá)。與L-LSS相比，OSS誘導(dǎo)鞘氨醇激酶1（SPHK1）并降低VEGFR2（KDR）和HO1（HMOX1）表達(dá)。然而，MTX沒有顯著改變在這些條件下測量的任何基因的表達(dá)。值得注意的是，OSS還增加了內(nèi)皮糖蛋白（ENG）、c-Kit（KIT）和整合素αv（ITGAV）的mRNA水平。
對(duì)來自基因表達(dá)陣列的關(guān)鍵炎癥基因（包括E-selectin，VCAM1，ICAM1和CCL2）的分析顯示MTX治療沒有顯著影響。因此，在平行平板流動(dòng)模型中對(duì)OSS調(diào)控的關(guān)鍵內(nèi)皮基因的評(píng)估表明，在這些促動(dòng)脈粥樣硬化條件下，MTX對(duì)血管內(nèi)皮沒有直接的抗炎作用。
接下來，通過UPLC-MS對(duì)葉酸代謝物進(jìn)行定量。UPLC-MS顯示，與靜態(tài)條件相比，F(xiàn)SS培養(yǎng)的EC中葉酸總量減少了75%。當(dāng)檢查每種葉酸占總?cè)~酸的比例時(shí)，5-甲基四氫葉酸（5-meTHF）水平不受剪切應(yīng)力影響。相比之下，H-LSS和OSS降低了THF，5,10-me+THF和5,10-meTHF水平，而二氫葉酸（DHF）則檢測不到。嘌呤和線粒體蛋白合成所需的10-甲�；�-THF通過H-LSS和OSS增加。
這些實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)皮OCM在很大程度上被FSS抑制。總體而言，盡管內(nèi)皮OCM在靜態(tài)條件下對(duì)維持EC穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)增殖很重要，但FSS對(duì)OCM的抑制作用足以改變MTX對(duì)血管內(nèi)皮的影響。
圖3 內(nèi)皮細(xì)胞OCM受剪切應(yīng)力下調(diào)。
這是第一份報(bào)告顯示，在生理剪切應(yīng)力條件下，EC中OCM關(guān)鍵組分的組成型表達(dá)較低。剪切應(yīng)力的抑制逆轉(zhuǎn)了MTX在靜態(tài)培養(yǎng)下EC功能中觀察到的影響。這些發(fā)現(xiàn)并沒有否定MTX的有益作用，但表明MTX在全身性炎癥性疾病患者中報(bào)告的心臟保護(hù)作用不是通過對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用介導(dǎo)的，而是通過靶向其他細(xì)胞類型的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的。目前，進(jìn)一步的研究表明要精確定義MTX在血管系統(tǒng)中的環(huán)境依賴性和細(xì)胞特異性作用，并確定其直接和間接的心臟保護(hù)益處，最終旨在患者分層和靶向治療。
參考文獻(xiàn)：Lang MB, Leung KY, Greene NDE, Malone KM, Saginc G, Randi AM, Kiprianos A, Maughan RT, Pericleous C, Mason JC. The actions of methotrexate on endothelial cells are dependent on the shear stress-induced regulation of one carbon metabolism. Front Immunol. 2023 Jun 30;14:1209490. doi: 10.3389/fimmu.2023.1209490. PMID: 37457690; PMCID: PMC10349526.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37457690/
小編旨在分享、學(xué)習(xí)、交流生物科學(xué)等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。如有侵權(quán)或引文不當(dāng)請聯(lián)系小編修正。如有任何的想法以及建議，歡迎聯(lián)系小編。感謝各位的瀏覽以及關(guān)注！
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MTX是一種葉酸類似物，由還原性葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（RFC）進(jìn)入細(xì)胞，并形成谷氨酸聚合體，進(jìn)而影響一碳單位代謝（OCM）。一碳單位代謝將氨基酸代謝與核苷酸及一些重要物質(zhì)的生物合成聯(lián)系起來，這種代謝途徑對(duì)于驅(qū)動(dòng)胚胎發(fā)生、干細(xì)胞維持和造血、免疫細(xì)胞活化、癌癥和潛在的心血管疾病至關(guān)重要。除了免疫調(diào)節(jié)作用之外，最近的臨床研究還解決了該藥物是否也靶向血管EC的問題。MTX單獨(dú)或與腫瘤壞死因子（TNF）α阻斷劑或其他DMARD聯(lián)合使用，改善了炎性關(guān)節(jié)炎患者的內(nèi)皮功能。雖然MTX通過OCM抑制在免疫細(xì)胞中發(fā)揮有效的抗炎作用，但其對(duì)EC的影響尚不清楚，部分原因是該途徑在EC中的作用尚不明確。
內(nèi)皮細(xì)胞自然暴露于流動(dòng)的血液中，從而產(chǎn)生流體剪切應(yīng)力（FSS）。然而，大多數(shù)體外研究依賴于靜態(tài)EC培養(yǎng)，這些培養(yǎng)不能充分代表這些不同的內(nèi)皮狀態(tài)。為了解決內(nèi)皮的抗炎作用是否有助于藥物的血管保護(hù)作用，英國帝國理工學(xué)院國家心肺研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院大奧蒙德街兒童健康研究所、歐洲生物信息學(xué)研究所的一項(xiàng)新研究探討了MTX對(duì)在促炎微環(huán)境中培養(yǎng)并暴露于FSS的人血管EC的分子效應(yīng)，以模擬與炎癥性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疾病和疾病相關(guān)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)條件。相關(guān)研究內(nèi)容發(fā)表在 Frontiers in Immunology 期刊題為“The actions of methotrexate on endothelial cells are dependent on the shear stress-induced regulation of one carbon metabolism”。
p38（作為MAPK家族靶點(diǎn)）和Akt磷酸化的變化通過免疫印跡進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)檫@些途徑先前與EC穩(wěn)態(tài)的作用有關(guān)。鑒于接受MTX的RA患者需要聯(lián)合處方葉酸以盡量減少副作用，因此在存在或不存在TNFα、添加或不添加葉酸（FA）的情況下對(duì)EC進(jìn)行了研究，以擴(kuò)展體外模型（圖1）。在這些條件下，MTX誘導(dǎo)的p38 MAPK（T180/Y182）磷酸化在24小時(shí)后被FA抑制，Akt（S473）的趨勢相似（圖1 A、B）。FA還逆轉(zhuǎn)了MTX誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞粘附分子（CAM）VCAM1和ICAM1 mRNA表達(dá)，E-選擇素的趨勢相似（圖1 C）。
由于OCM在細(xì)胞增殖中的重要性，在存在和不存在FA的情況下，研究了MTX對(duì)EC細(xì)胞周期進(jìn)程的影響。在靜態(tài)培養(yǎng)中，MTX增加了細(xì)胞周期S期的細(xì)胞百分比，降低了G2/M期的細(xì)胞百分比（圖1 D、E）。單獨(dú)用TNFα預(yù)處理對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程沒有影響，也不影響MTX的作用，而添加FA可防止MTX誘導(dǎo)的S期停滯。這些發(fā)現(xiàn)表明，MTX通過抑制OCM誘導(dǎo)靜態(tài)EC中的CAM表達(dá)和細(xì)胞周期停滯。
圖1 MTX通過抑制OCM抑制EC細(xì)胞周期進(jìn)程。
由于剪切應(yīng)力是EC功能的基本調(diào)節(jié)因子，因此，接下來探索了MTX對(duì)FSS下培養(yǎng)的EC中的影響（圖2），EC分別進(jìn)行靜態(tài)培養(yǎng)、高剪切力（H-LSS，20 dyn/cm²）、低剪切力（L-LSS，5 dyn/cm²）或振蕩剪切力（OSS，±5 dyn/cm²，2Hz）持續(xù)48h，然后在相應(yīng)條件下再進(jìn)行MTX處理。作為對(duì)照，測量血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)水平，這兩種蛋白質(zhì)已知受EC中的剪切應(yīng)力調(diào)節(jié)。暴露于OSS的EC表達(dá)較低的TM蛋白水平和較高的VCAM1水平（圖2 A、B）。與靜態(tài)培養(yǎng)細(xì)胞相比，EC暴露于延長的FSS和MTX不會(huì)誘導(dǎo)p38磷酸化。此外，MTX沒有減弱OSS介導(dǎo)的VCAM1蛋白表達(dá)誘導(dǎo)。
此外，還在FSS下對(duì)不同處理的細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞周期分析。與H-LSS相比，OSS增加了EC增殖（圖2 C、D）。值得注意的是，MTX處理沒有改變H-LSS或OSS下EC中G1，S或G2/M期的細(xì)胞比例，這一發(fā)現(xiàn)與其在靜態(tài)條件下誘導(dǎo)EC中S期停滯的能力形成鮮明對(duì)比。這些結(jié)果表明，MTX對(duì)EC的影響取決于培養(yǎng)條件，并且在FSS下MTX不會(huì)誘導(dǎo)EC中的p38磷酸化或細(xì)胞周期停滯。
OSS誘導(dǎo)促炎、促增殖、促血栓形成和促凋亡內(nèi)皮表型。抑制這些促動(dòng)脈粥樣硬化作用可能有助于MTX對(duì)RA患者的心臟保護(hù)作用。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，EC暴露于OSS，用MTX處理并分析與血管生成、炎癥、凝血、血小板活化、細(xì)胞凋亡和血管張力相關(guān)的基因。數(shù)據(jù)顯示，OSS顯著影響了18個(gè)基因的表達(dá)。與L-LSS相比，OSS誘導(dǎo)鞘氨醇激酶1（SPHK1）并降低VEGFR2（KDR）和HO1（HMOX1）表達(dá)。然而，MTX沒有顯著改變在這些條件下測量的任何基因的表達(dá)。值得注意的是，OSS還增加了內(nèi)皮糖蛋白（ENG）、c-Kit（KIT）和整合素αv（ITGAV）的mRNA水平。
對(duì)來自基因表達(dá)陣列的關(guān)鍵炎癥基因（包括E-selectin，VCAM1，ICAM1和CCL2）的分析顯示MTX治療沒有顯著影響。因此，在平行平板流動(dòng)模型中對(duì)OSS調(diào)控的關(guān)鍵內(nèi)皮基因的評(píng)估表明，在這些促動(dòng)脈粥樣硬化條件下，MTX對(duì)血管內(nèi)皮沒有直接的抗炎作用。
圖2 MTX不影響FSS下EC的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或細(xì)胞周期進(jìn)程。
最后，為了理解為什么MTX在FSS下對(duì)EC有不同的影響，實(shí)驗(yàn)試圖確定FSS是否改變了內(nèi)皮OCM，在基因和蛋白質(zhì)水平上分析暴露于FSS的EC中所選的OCM靶點(diǎn)的表達(dá)（圖3）。與靜態(tài)EC相比，H-LSS增加了KLF2和TM的mRNA水平，而OSS增加了VCAM1的表達(dá)（圖3 A）。通過qPCR檢測，F(xiàn)SS改變了葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)和聚/去谷氨酸化、細(xì)胞質(zhì)和線粒體OCM相關(guān)基因的表達(dá)。在細(xì)胞質(zhì)OCM途徑中，與靜態(tài)條件相比，H-LSS和OSS均降低了葉酸代謝酶相關(guān)基因DHFR、TYMS和MTHFD1的轉(zhuǎn)錄水平（圖3 B）。與靜態(tài)細(xì)胞相比，H-LSS降低了線粒體中葉酸一碳單位代謝途徑中關(guān)鍵酶MTHFD1L、SHMT2、MTHFD2的表達(dá)。FSS對(duì)葉酸多聚谷氨酸合成酶（FPGS）的線粒體亞型沒有影響，而H-LSS顯著降低了γ谷氨酰水解酶（GGH）。葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC19A1被H-LSS降低，不受OSS影響，表明H-LSS和OSS之間存在調(diào)節(jié)差異（圖3 B）。對(duì)選定的OCM靶點(diǎn)進(jìn)行免疫印跡，暴露于FSS后，DHFR的蛋白表達(dá)降低了≥60%（圖3 C、D），MTHFD2蛋白表達(dá)遵循類似的趨勢。接下來，通過UPLC-MS對(duì)葉酸代謝物進(jìn)行定量。UPLC-MS顯示，與靜態(tài)條件相比，F(xiàn)SS培養(yǎng)的EC中葉酸總量減少了75%。當(dāng)檢查每種葉酸占總?cè)~酸的比例時(shí)，5-甲基四氫葉酸（5-meTHF）水平不受剪切應(yīng)力影響。相比之下，H-LSS和OSS降低了THF，5,10-me+THF和5,10-meTHF水平，而二氫葉酸（DHF）則檢測不到。嘌呤和線粒體蛋白合成所需的10-甲�；�-THF通過H-LSS和OSS增加。
這些實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)皮OCM在很大程度上被FSS抑制。總體而言，盡管內(nèi)皮OCM在靜態(tài)條件下對(duì)維持EC穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)增殖很重要，但FSS對(duì)OCM的抑制作用足以改變MTX對(duì)血管內(nèi)皮的影響。
圖3 內(nèi)皮細(xì)胞OCM受剪切應(yīng)力下調(diào)。
圖4 圖形摘要。
（A）在靜態(tài)條件下，MTX被吸收到EC中并抑制內(nèi)皮OCM，從而誘導(dǎo)炎癥激活并抑制EC增殖。（B）在動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)下，單向高層流剪切應(yīng)力（H-LSS）下內(nèi)皮OCM下調(diào)，包括主要的MTX轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)FC。在這些條件下，MTX不影響內(nèi)皮增殖。（C）擾動(dòng)剪切應(yīng)力（振蕩剪切應(yīng)力OSS）也下調(diào)內(nèi)皮OCM。雖然MTX可以在這些條件下被吸收，但它對(duì)OSS誘導(dǎo)的EC促炎激活或增殖沒有影響。這是第一份報(bào)告顯示，在生理剪切應(yīng)力條件下，EC中OCM關(guān)鍵組分的組成型表達(dá)較低。剪切應(yīng)力的抑制逆轉(zhuǎn)了MTX在靜態(tài)培養(yǎng)下EC功能中觀察到的影響。這些發(fā)現(xiàn)并沒有否定MTX的有益作用，但表明MTX在全身性炎癥性疾病患者中報(bào)告的心臟保護(hù)作用不是通過對(duì)血管內(nèi)皮的直接作用介導(dǎo)的，而是通過靶向其他細(xì)胞類型的炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的。目前，進(jìn)一步的研究表明要精確定義MTX在血管系統(tǒng)中的環(huán)境依賴性和細(xì)胞特異性作用，并確定其直接和間接的心臟保護(hù)益處，最終旨在患者分層和靶向治療。
參考文獻(xiàn)：Lang MB, Leung KY, Greene NDE, Malone KM, Saginc G, Randi AM, Kiprianos A, Maughan RT, Pericleous C, Mason JC. The actions of methotrexate on endothelial cells are dependent on the shear stress-induced regulation of one carbon metabolism. Front Immunol. 2023 Jun 30;14:1209490. doi: 10.3389/fimmu.2023.1209490. PMID: 37457690; PMCID: PMC10349526.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37457690/
小編旨在分享、學(xué)習(xí)、交流生物科學(xué)等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。如有侵權(quán)或引文不當(dāng)請聯(lián)系小編修正。如有任何的想法以及建議，歡迎聯(lián)系小編。感謝各位的瀏覽以及關(guān)注！
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細(xì)胞切應(yīng)力|剪切力|流體剪切應(yīng)力|細(xì)胞流體剪切力|fluid shear stress|細(xì)胞體外培養(yǎng)|仿血流剪切應(yīng)力培養(yǎng)系統(tǒng)
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