頭頸部鱗狀細胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是一種原發(fā)性惡性腫瘤，作為全球第七大最常見的癌癥，2020年新診斷的病例數(shù)預計超過870000例，并且還在繼續(xù)上升。HNSCC的治療方式包括手術、放療（Radiotherapy，RT）、放化療（Chemoradiotherapy，CRT）等。HNSCC的預后很差，超過一半的晚期患者會局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移，患者長期生存率低，原因之一就在于癌細胞的耐藥性。包括HNSCC在內(nèi)的多種腫瘤中，凋亡抑制蛋白(Inhibitors of apoptosis proteins，IAPs)通常會過量表達，導致癌細胞的凋亡逃避，進而引起凋亡通路的失調(diào)，導致病患的癌癥復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

癌細胞的IAP活性可被拮抗蛋白抑制，如內(nèi)源性拮抗劑SMAC（the Second mitochondria-derived activator of caspase），它與IAP重復結構域結合，激活下游半胱天冬酶，促進凋亡信號傳導。在過去的20年里，SMAC模擬物已成為治療HNSCC的潛在靶向藥物。SMAC模擬物Xevinapant是一種新型強效小分子IAP拮抗劑，被認為可以增強抗癌治療的效果，恢復癌細胞對凋亡的敏感性，增加癌細胞的凋亡。但Xevinapant的作用目前尚不完全清楚，大多數(shù)的臨床前數(shù)據(jù)集中在Xevinapan與化療聯(lián)合治療上，而很少有關于Xevinapat與放療聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)，特別是在HNSCC的體外研究中，相關研究數(shù)據(jù)尤為匱乏。德國埃爾朗根-紐倫堡大學的Julia Fleischmann等人對此進行了研究，相關成果以“The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP”為題于2023年6月17日發(fā)表在《Cells》雜志上。

在本研究中，德國innoME公司的zenCELL owl活細胞動態(tài)成像及分析系統(tǒng)被用來監(jiān)測9種細胞系（7種HNSCC細胞系：Cal33、CLS-354、Detroit 562、HSC4、RPMI-2650、UD-SSC-2、UM-SSC-47，2種健康組織細胞系：01-GI-SBL、SBLF9）在經(jīng)Xevinapan、電離輻射（Ionizing radiation，IR）單獨或聯(lián)合處理下的動態(tài)變化過程，獲取相應的圖片、生長曲線等數(shù)據(jù)，并據(jù)此計算、評估“倍增時間”這一重要指標。

作者首先研究了不同濃度Xevinapan處理后細胞的生長狀態(tài)，并繪制生長曲線（圖A、B），篩選出低（8.4μM）、中（13.3μM）、高（16.7μM）三個濃度進行深入研究。結果表明，低、中、高濃度藥物對癌細胞的作用效果呈現(xiàn)明顯差異和趨勢，所有細胞系在三種濃度的Xevinapant單獨作用以及與IR聯(lián)合處理后的倍增時間均呈現(xiàn)在圖C中。在幾乎所有的細胞系中，無論是單藥作用還是聯(lián)合IR共同作用，低濃度的Xevinapant對細胞生長都具有明顯的抑制作用，與未經(jīng)處理或單獨IR處理的對照組相比，倍增時間均有所增加，且Xevinapant與IR表現(xiàn)出明顯的協(xié)同抑制作用。對于健康組織細胞系SBLF9，Xevinapant效果最弱，倍增時間沒有明顯的增加。當Xevinapant濃度增加到16.7μM時，除SBLF9外，所有細胞系的倍增時間都呈現(xiàn)負值（圖C中負值表示細胞減少到當前數(shù)量一半所需的時間），表明在此濃度下，Xevinapant強烈的細胞毒性抑制細胞生長，致使細胞數(shù)量減少。這種效應幾乎在Xevinapant給藥后即立即開始，并在zenCELL owl整個監(jiān)測過程中持續(xù)存在（圖D）。13.3μM的Xevinapant對幾乎所有的細胞系也表現(xiàn)出類似的效果，細胞生長被強烈抑制，倍增時間也呈現(xiàn)負值，但與高濃度藥物相比，細胞毒性的產(chǎn)生不強烈也不迅速。

本研究結果表明，IAP抑制劑Xevinapant在較高濃度下能夠使所有HNSCC腫瘤細胞失活，并且對正常組織細胞的影響較小，尤其在與IR聯(lián)合作用后，對腫瘤細胞產(chǎn)生明顯的協(xié)同抑制作用，預示著Xevinapant可能是HNSCC聯(lián)合治療的有效藥物。

德國InnoME公司自主研發(fā)和生產(chǎn)的zenCELL owl活細胞動態(tài)成像及分析系統(tǒng)，基于非標記、非侵入方法，原位記錄細胞實時生長和定量的分析數(shù)據(jù)。zenCELL owl體積小巧，耐溫耐濕，可在細胞培養(yǎng)箱內(nèi)長時間連續(xù)工作；通過24個顯微成像鏡頭，對24個視野進行連續(xù)的動態(tài)監(jiān)測和圖像獲取。zenCELL owl為用戶提供高質(zhì)量圖像、視頻、統(tǒng)計學曲線和定量數(shù)據(jù)，實現(xiàn)細胞增殖／增殖抑制、細胞培養(yǎng)質(zhì)控／培養(yǎng)優(yōu)化、遷移／侵襲等諸多活細胞動態(tài)過程的監(jiān)測。

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https://doi.org/10.3390/cells12121653

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