肥胖是當(dāng)今社會(huì)面臨的很普遍的健康問題之一，超重會(huì)顯著增加患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。而在日常生活中，我們發(fā)現(xiàn)有些肥胖者健康狀況良好，而有些相對(duì)較瘦的人，卻存在患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，“肥胖”作為一種異質(zhì)性表型疾病，一般通過對(duì)肥胖人群的體重指數(shù)(BMI)進(jìn)行粗略測(cè)量，這種方式顯然缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性。大量肥胖人群的表型和風(fēng)險(xiǎn)類別需要一個(gè)更精確且簡(jiǎn)便的方法來評(píng)估，在保證準(zhǔn)確性的同時(shí)還能加快臨床護(hù)理和藥物開發(fā)的進(jìn)程。
 

 

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell Metabolism上的研究利用系統(tǒng)的代謝組學(xué)方法，納入2396名受試者（包括TwinsUK cohort和Health Nucleus cohort兩個(gè)隊(duì)列），在跨度8-18年時(shí)間范圍內(nèi)，對(duì)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液樣本進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥胖或能改變機(jī)體的代謝組學(xué)特征，并且利用肥胖人群不同的分子標(biāo)志物來預(yù)測(cè)其未來健康狀況和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)結(jié)合全基因組測(cè)序來分析肥胖人群的遺傳特征，從而進(jìn)一步分析疾病的風(fēng)險(xiǎn)和狀態(tài)，相關(guān)研究結(jié)果還可能用于其它多種肥胖相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)、診斷和治療。具體研究結(jié)果如下：

1尋找與BMI顯著相關(guān)的代謝物
研究者首先通過代謝組學(xué)檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)導(dǎo)致代謝組水平發(fā)生巨大變化，在所有檢測(cè)到的1007個(gè)代謝物中，近1/3（307個(gè)代謝物）與體重指數(shù)BMI顯著相關(guān)。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，其中，有83個(gè)代謝物在兩隊(duì)列人群研究中變化趨勢(shì)一致，其中又有49個(gè)代謝物與BMI關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)。49個(gè)代謝物包括脂質(zhì)（23個(gè)）、氨基酸（14個(gè)）以及核苷酸（3個(gè)）、多肽（3個(gè)）和其他類別（6個(gè)），其中很顯著相關(guān)的代謝物為尿酸鹽。49種與BMI相關(guān)的代謝物中，大部分物質(zhì)隨著BMI的增加而增加如葡萄糖、甘露糖，只有少數(shù)如磷脂、溶血磷脂等物質(zhì)隨著BMI的增加而減少（圖1）。
 

圖1 與BMI相關(guān)的代謝物的代謝通路分類及隨BMI的變化趨勢(shì)

2建立代謝組學(xué)模型預(yù)測(cè)BMI
在上述結(jié)論基礎(chǔ)上，使用這49個(gè)與BMI高度相關(guān)的核心代謝物構(gòu)建嶺回歸模型（ridge regression model）從而預(yù)測(cè)個(gè)體的BMI（mBMI），基于代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，研究人員就能夠以80%-90%的準(zhǔn)確率來預(yù)測(cè)個(gè)體的肥胖狀況。

構(gòu)建預(yù)測(cè)模型后，研究者根據(jù)實(shí)際BMI以及預(yù)測(cè)mBMI值關(guān)系進(jìn)一步將參與者分成五組（圖2A）。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，其中三組是BMI與mBMI相對(duì)一致的正常組（18.5-25）、超重組（25-30）、肥胖組（> 30），另外兩組是mBMI與BMI嚴(yán)重不符的異常組包括預(yù)測(cè)mBMI明顯低于（mBMI << BMI）和高于（mBMI >> BMI）實(shí)際BMI，雖然這兩個(gè)異常組具有相同的體重和年齡分布，但很多生理生化指標(biāo)出現(xiàn)了異常（圖2B、2C），無法像其他3組一樣可以由BMI推斷出趨勢(shì)范圍。其中，mBMI << BMI個(gè)體具有與健康代謝組、正常BMI個(gè)體相似的正常生理指標(biāo)，而mBMI >> BMI個(gè)體具有與肥胖代謝組、肥胖BMI個(gè)體相似的生理指標(biāo)。
 

圖2 與BMI和代謝組預(yù)測(cè)的BMI（mBMI）相關(guān)的變量

研究人員根據(jù)實(shí)際BMI與mBMI嚴(yán)重不符的標(biāo)準(zhǔn)將參與者分為4類，使用核磁共振觀察身體成分分布，從臨床角度評(píng)估這些生理數(shù)據(jù)（圖3），研究發(fā)現(xiàn)正常BMI、肥胖代謝組人群雖然看上去不胖，但實(shí)際上內(nèi)臟和皮下脂肪并不少；而肥胖BMI、健康代謝組人群雖然看上去較胖，但其實(shí)很健康，這些結(jié)果普遍證實(shí)了上述影響。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，研究表明，代謝組可用作臨床上有意義的工具。
 

圖3 四個(gè)異常個(gè)體核磁共振成像的身體成分分布

3不同BMI/mBMI分類健康狀況變化及心血管疾病發(fā)展
為了研究不同BMI/mBMI分類人群健康狀況的變化，研究者對(duì)TwinsUK隊(duì)列人群進(jìn)行了8-18年的跟蹤調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)個(gè)體的mBMI隨時(shí)間的變化處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài),并且與BMI變化呈一定的函數(shù)關(guān)系。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，而mBMI高于BMI的個(gè)體體重增加并且轉(zhuǎn)為肥胖表型（BMI> 30）的可能性更高（圖4 ）。

鑒于肥胖是心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，文章還研究了不同BMI/mBMI分類人群心血管疾病和中風(fēng)發(fā)病率的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mBMI / BMI組在基線心血管疾病中存在顯著差異，特別是， mBMI << BMI異常組沒有心血管疾病史，且只有少量發(fā)生中風(fēng)的概率，而mBMI >> BMI異常組則有一定比例的心血管疾病及中風(fēng)的發(fā)生，與超重和肥胖個(gè)體相似（圖4C）。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，與代謝組正常的人相比， BMI相同但代謝組異常的個(gè)體在未來幾年里心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可增加2-5倍。進(jìn)一步對(duì)參與者進(jìn)行生存分析研究，發(fā)現(xiàn)個(gè)體代謝健康水平越高，罹患心血管疾病的概率越低，時(shí)間越晚（圖4D）。
 

圖4  不同mBMI / BMI分類健康進(jìn)展及心血管疾病發(fā)展比例

4全基因組測(cè)序分析
研究人員還對(duì)參與者進(jìn)行了全基因組的測(cè)序，使用97種已知的BMI相關(guān)變體的信息計(jì)算多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PG），結(jié)果發(fā)現(xiàn)遺傳變異與不同表型之間的關(guān)聯(lián)并不是很強(qiáng)（圖5）。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，由于遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分不包括罕見的變異，文中還發(fā)現(xiàn)了攜帶已知的肥胖基因MC4R（黑皮質(zhì)素4受體）罕見功能性變異的個(gè)體，突變體身體質(zhì)量指數(shù)明顯高于非攜帶者，而他們的舒張壓、胰島素抵抗和體脂率沒有明顯的升高趨勢(shì)。總之，目前在遺傳水平上預(yù)測(cè)肥胖有關(guān)的健康狀況還不能達(dá)到代謝水平的準(zhǔn)確性。
 

圖5  與BMI相關(guān)變量相比的遺傳風(fēng)險(xiǎn)
 

綜上所述，本文使用非靶向代謝組學(xué)和全基因組測(cè)序來鑒別肥胖個(gè)體的代謝和遺傳特征，發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)捕獲了大部分臨床相關(guān)的肥胖表型，代謝組學(xué)的系統(tǒng)研究可以代替單一或少數(shù)生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)疾病，是比遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更有效的健康預(yù)測(cè)方法。