研究背景
百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，肥胖癥與二型糖尿病、心血管疾病以及癌癥的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系。肥胖癥主要有以下表現(xiàn)：體重增加、脂肪堆積、腸道菌群失衡、腸道通透性異常、代謝性內(nèi)毒素血癥、慢性炎癥、胰島素耐受以及脂肪細(xì)胞過(guò)度肥大等現(xiàn)象。過(guò)多的體重患者可能會(huì)患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

飲食是一種有效調(diào)控和重塑健康腸道菌群的方法，能夠幫助降低或治療肥胖癥[1]。許多傳統(tǒng)中醫(yī)藥中的草藥具有抗肥胖和抗糖尿的功能[2]。百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，草藥中有一類藥用真菌，如冬蟲(chóng)夏草和靈芝，包含了大量免疫調(diào)控的活性代謝物小分子[3-6]。其中臺(tái)灣長(zhǎng)庚大學(xué)賴信志團(tuán)隊(duì)于2015年在國(guó)際知名雜志Nature Communications雜志上，公開(kāi)發(fā)表了靈芝通過(guò)調(diào)控腸道菌群降低高脂飲食小鼠肥胖的研究成果[7]。

繼靈芝與腸道菌群、肥胖癥的高水平研究， Gut上線了賴信志團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的冬蟲(chóng)夏草與腸道菌群、肥胖癥的高水平研究成果[8]，百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，研究表明，中國(guó)被毛孢（冬蟲(chóng)夏草菌的無(wú)性階段）菌絲（HSM：Hirsutella sinensis mycelium）及其中的高分子量多糖組分（H1：mannose, galactose, N-galactosamine, N-glucosamine, rhamnose, fucose等），可促進(jìn)古氏副擬桿菌（PG：Parabacteroides goldsteinii）等特定腸道菌生長(zhǎng)，從而改善小鼠肥胖和相關(guān)代謝紊亂（如圖1）。
 

圖1 HSM與H1在高脂飲食小鼠中發(fā)揮的抗肥胖功能

研究思路
該研究主要由3個(gè)部分組成：

（1）研究HSM及H1、H2、H3、H4對(duì)高脂飲食小鼠體重、代謝綜合征指標(biāo)、腸道屏障功能的調(diào)節(jié)作用； 
 

圖2 HSM與H1在高脂飲食小鼠中發(fā)揮的抗肥胖功能

百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，如圖2所示，口服HSM及H1顯著改善高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)小鼠的肥胖和代謝紊亂； H1改善腸道菌群和腸道完整性，減少代謝內(nèi)毒素、炎癥、胰島素抵抗和血脂異常；H2-H4只能改善部分小鼠生理指標(biāo)。

（2）通過(guò)抗生素和糞菌移植實(shí)驗(yàn)探索發(fā)現(xiàn)HSM和H1發(fā)揮抗肥胖作用是否需要腸道菌群作用，并確定哪些腸道菌群對(duì)抗肥胖是具有重要作用的；  
 

圖3 H1介導(dǎo)的抗肥胖作用通過(guò)新霉素敏感型菌群

(C, clindamycin; M, metronidazole; P, penicillin; V, vancomycin; N, neomycin)

百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，如圖3所示，通過(guò)聯(lián)用或者單用抗生素實(shí)驗(yàn)喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)，與肥胖負(fù)相關(guān)的新霉素（Neo）敏感菌介導(dǎo)H1的抗肥胖作用；通過(guò)糞菌移植驗(yàn)證了糞菌供應(yīng)者與接受者間的腸道菌群，分析發(fā)現(xiàn)H1選擇性促進(jìn)的PG菌具有良好的定植能力，并始終與代謝肥胖相關(guān)指標(biāo)呈現(xiàn)顯著性負(fù)相關(guān)作用（如圖4）。 
 

 

圖4 PG菌在供受者中含量變化以及與肥胖表型的關(guān)系

（3）小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證PG菌群對(duì)高脂飲食小鼠的抗肥胖調(diào)控作用。  

圖5 PG菌在誘導(dǎo)性肥胖小鼠體內(nèi)的作用

百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，給HFD小鼠口服活性PG菌減少了小鼠的體重增長(zhǎng)和代謝紊亂，表明活性PG菌在高脂飲食小鼠中具有抗肥胖、抗炎癥、抗糖尿的作用（如圖5）。

討論和感想
百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，該研究不僅從菌群角度揭示了冬蟲(chóng)夏草菌絲的抗肥胖和代謝調(diào)節(jié)機(jī)制，還鑒定出具有應(yīng)用轉(zhuǎn)化潛力的益生菌/元，是當(dāng)代中藥研究的優(yōu)秀案例之一。

不過(guò)該研究也有需要繼續(xù)深入研究的內(nèi)容，如：

（1）需要鑒定和確認(rèn)H1中是否除了多糖類，還有其他活性物質(zhì)具有抗肥胖、抗炎癥、抗糖尿作用；

（2）對(duì)盲腸和結(jié)腸中的短鏈脂肪酸（SCFA，如乙酸、丙酸、丁酸）代謝物進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HSM和H1并沒(méi)有引起其顯著性變化，那PG菌如何調(diào)控代謝變化影響宿主肥胖仍然需要使用多組學(xué)技術(shù)（如代謝組、蛋白組、轉(zhuǎn)錄組、宏基因組學(xué)等）進(jìn)行深入分析；

（3）PG菌群以及其他菌群間的相互作用與機(jī)制也需要深入研究等。小鼠機(jī)體代謝與人還是具有一定的差異的，因此該結(jié)果不能直接以鼠度人，距離臨床還有一段相當(dāng)?shù)木嚯x，臨床雙盲試驗(yàn)多組學(xué)研究可以參考菊粉在人體內(nèi)的研究路線進(jìn)行更深入的研究[9]。

此外，筆者比較了近3年發(fā)表的的3項(xiàng)重大腸道菌群研究成果（1篇Nature、2篇Nature Medicine），發(fā)現(xiàn)該冬蟲(chóng)夏草多糖益生機(jī)制的研究中，抗肥胖作用的單個(gè)菌群的探索發(fā)現(xiàn)方法顯然不同于人體胰島素敏感性（2016年Nature報(bào)道的人體腸道菌群與血清代謝組聯(lián)合應(yīng)用研究人體胰島素敏感性的研究成果 [10]）、中國(guó)青少年肥胖（2017年Nature Medicine報(bào)道的人體腸道菌群與血清代謝組聯(lián)合應(yīng)用研究中國(guó)青少年肥胖與減重手術(shù)對(duì)人體影響的研究成果 [11]）、脂肪肝（2018年Nature Medicine報(bào)道的非糖尿肥胖女性脂肪肝的分子表型組（轉(zhuǎn)錄組與代謝組）與腸道菌群的關(guān)聯(lián)研究成果 [12]）的研究方法。

百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，該研究主要是通過(guò)使用抗生素和糞菌移植實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證HSM和H1的抵抗肥胖的作用是需要腸道菌群作用的，并且通過(guò)混合和單用抗生素篩選出發(fā)揮抗肥胖作用的腸道菌群主要是新霉素敏感型菌群，并將與代謝綜合征表型顯著負(fù)相關(guān)作用的PG菌進(jìn)行HFD造模小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)功能驗(yàn)證；而后三項(xiàng)研究主要是通過(guò)高通量多組學(xué)大數(shù)據(jù)檢測(cè)與統(tǒng)計(jì)分析的方法挖掘與疾病密切相關(guān)菌群，進(jìn)行單個(gè)菌種定植或者糞菌移植實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證菌群或者代謝物在機(jī)體中的相關(guān)功能。

百趣代謝組學(xué)文獻(xiàn)分享，通過(guò)抗生素單用或者聯(lián)用技術(shù)并結(jié)合大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的研究方法，對(duì)加速人類復(fù)雜性疾病、中草藥、益生元、癌癥等相關(guān)的關(guān)鍵菌群和代謝物的研究具有一定的意義，從而不斷擴(kuò)展人類的認(rèn)知邊界， 加速人類對(duì)世間萬(wàn)物的理解，進(jìn)一步為人類的精準(zhǔn)醫(yī)療事業(yè)發(fā)揮重要作用。

參考文獻(xiàn)：

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[3] El Enshasy HA, Hatti-Kaul R. Mushroom immunomodulators: unique molecules with unlimited applications. Trends Biotechnol. 2013 Dec;31(12):668-77.

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[8] Wu TR, et al. Gut commensal Parabacteroides goldsteinii plays a predominant role in the anti-obesity effects of polysaccharides isolated from Hirsutella sinensis. Gut. 2018 Jul 14. pii: gutjnl-2017-315458.

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