腫瘤免疫治療可通過激活人體自身免疫機能殺滅腫瘤細胞，具有十分廣闊的應用前景，但腫瘤免疫抑制微環(huán)境已成為掣肘腫瘤免疫療法發(fā)揮功效的關鍵問題。近日，中科院過程工程所生化工程國家重點實驗室馬光輝研究員和魏煒研究員團隊發(fā)現(xiàn)了細菌天然分泌的單純細菌外膜囊泡（OMVs）在調節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的巨大潛力，并采用仿生礦化策略使OMVs表面生長出“隱形”磷酸鈣外殼，避免了單純OMVs靜脈注射帶來的毒副作用。目前，已在小鼠體內展現(xiàn)出安全高效的腫瘤治療效果。該體系還可整合靶向配體、光敏劑等不同功能分子，進一步提升對惡性腫瘤的治療效果。相關工作發(fā)表于Advanced Materials上（DOI: 10.1002/adma.202002085）。

圖 1 仿生礦化OMV的制備及其腫瘤微環(huán)境調節(jié)機制

利用納米顆粒將免疫藥物遞送至腫瘤部位是改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境的一種經(jīng)典策略，但基于人工合成顆粒開發(fā)的免疫治療體系仍存在著制備工藝復雜、藥物裝載率低、批次間重復性差等一系列難題。為此，馬光輝研究員和魏煒研究員團隊提出利用OMVs納米顆粒作為腫瘤免疫治療平臺，無需人為添加免疫刺激藥物，即可實現(xiàn)安全高效的腫瘤免疫微環(huán)境調控。

該團隊首先在不同來源的OMVs中篩選到對腫瘤微環(huán)境改善能力最強的OMVE. coli（BL21），并以此構建腫瘤免疫治療體系。為避免單純OMV直接靜脈注射帶來的細胞因子風暴和抗體特異性清除等毒副作用，進一步通過仿生礦化的方法，使裸露的OMVs表面生長出生物安全性好的磷酸鈣“隱形外殼”，以此屏蔽OMVs的危險信號及抗體識別位點，增加體系的安全性并延長其體內循環(huán)時間。當?shù)V化顆粒借助納米粒徑到達腫瘤后，腫瘤部位的微酸環(huán)境使得磷酸鈣外殼溶解，暴露的OMVs通過促進細胞毒性T細胞的浸潤及M2型巨噬細胞向M1型的極化，有效改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境；同時，磷酸鈣外殼溶解中和了微環(huán)境中的H+，酸性微環(huán)境的改善又可進一步促進M2型巨噬細胞向M1型極化。上述協(xié)同作用瓦解了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強了免疫細胞的殺傷功能，可有效抑制腫瘤的生長。此外，該仿生礦化策略還能實現(xiàn)多種功能分子與礦化顆粒的有機結合，以此制備的添加了腫瘤靶向配體葉酸的礦化顆粒，以及添加了光敏劑吲哚菁綠（Indocyanine green, ICG）的礦化顆粒可分別實現(xiàn)治療體系的主動靶向功能或光熱免疫聯(lián)合治療，從而進一步提升對惡性腫瘤的治療效果。

圖 2 仿生礦化顆粒表征及其抗腫瘤效果。（a）OMV及礦化顆粒的透射電鏡圖（標尺：100 nm）；（b）礦化顆粒的元素分布 （標尺：100 nm）；（c）小鼠組織代表性多光譜成像圖片及其對應的pH值統(tǒng)計；（d）腫瘤組織的多色免疫熒光染色（標尺：200 µm）；（e）瘤內M1/M2及CD8/Treg比值；（f）各治療組小鼠生存曲線及生存時間。

基于為免疫治療新劑型的開發(fā)做出了重要貢獻，過程工程所生化工程國家重點實驗室生物劑型與生物材料團隊的馬光輝研究員和魏煒研究員對納微顆粒進行了一系列深入研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列納微顆粒新劑型，成功用于腫瘤、乙肝、流感等重大疾病或傳染病的免疫預防和治療，部分劑型已通過倫理批準進入臨床前和臨床研究，相關工作相繼發(fā)表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Biomed Eng（DOI: 10.1038/s41551-020-00624-6）、Nat Commun 2017, 8, 14537、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Adv Mater 2018, 31, 1801067、Adv Sci 2017, 4, 1700083、ACS Cent Sci 2019, 5, 796等期刊上。

關于森輝

中科森輝微球技術（蘇州）有限公司于2014年4月設立，位于蘇州工業(yè)園區(qū)的蘇州納米城，是一家集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的知識驅動型高科技公司，致力為生命科學、生物技術等領域提供國際領先的自主產(chǎn)品以及“一體化”解決方案。公司擁有一支卓越的研發(fā)團隊和一系列自主知識產(chǎn)權的核心技術。技術團隊來自中國科學院，核心靈魂是我國生物材料和生化分離領域的知名專家馬光輝研究員和蘇志國研究員，以及十多位具有博士學位的技術骨干。