導(dǎo)讀

本文以達(dá)托霉素作為案例，以點(diǎn)帶面，把當(dāng)前抗生素原料藥面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇與大家分享，尤其是目前的環(huán)保大政策、醫(yī)藥新政和科創(chuàng)版等政策不斷推出，國家鼓勵創(chuàng)新，大力擠壓藥品的營銷費(fèi)用的形勢下，藥企如何打造產(chǎn)品的技術(shù)高地和環(huán)保高地？本文為大家提供一些有益的參考和經(jīng)驗。

達(dá)托霉素（Daptomycin）是一種從玫瑰孢鏈球菌發(fā)酵得到的新型環(huán)脂肽類抗生素，它不僅能作用于大多數(shù)臨床相關(guān)革蘭氏陽性菌，還能在體外對耐甲氧西林、萬古霉素和利奈唑烷等分離菌株表現(xiàn)出強(qiáng)力活性，這對于臨床上挽救危重感染患者意義重大。

早在20世紀(jì)80年末，達(dá)托霉素最先由美國禮來公司研發(fā)成功，2015年后，海正藥業(yè)、華東醫(yī)藥、江蘇恒瑞、華北制藥和浙江醫(yī)藥等相繼獲得CFDA的原料藥生產(chǎn)批文。據(jù)統(tǒng)計，近幾年達(dá)托霉素的全球銷售額增長較快，截至2016年已達(dá)19.37億美元，預(yù)計未來幾年達(dá)托霉素細(xì)分市場規(guī)模還將呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。

近些年達(dá)托霉素全球銷售額統(tǒng)計

當(dāng)前達(dá)托霉素純化面臨的挑戰(zhàn)

革新分離純化工藝是降低成本提高經(jīng)濟(jì)效益的有效手段，更是國家層面環(huán)保降低有害工業(yè)廢料或化學(xué)品排放的要求。

提高純化效率：由于抗生素的性質(zhì)與其所含結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)目標(biāo)抗生素的穩(wěn)定性確定實驗條件范圍，避免分離過程中抗生素發(fā)生降解、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化、生物活性降低等，然后還要根據(jù)理化性質(zhì)、分離機(jī)制選擇最優(yōu)的純化方法，以便獲得更高的產(chǎn)物純度和收率以及更小的純化周期，這是包括達(dá)托霉素在內(nèi)的抗生素純化中最關(guān)鍵的前提要求。

提高生產(chǎn)效益：純化過程中，傳統(tǒng)瓊脂糖或葡聚糖等基質(zhì)的軟膠填料受限于流速和柱壓，無法裝填更高柱高，這將大大降低設(shè)備利用率和生產(chǎn)效率。此外傳統(tǒng)軟膠使用后容易與雜質(zhì)色素形成嚴(yán)重的吸附，再生難度較大并且?guī)状沃�后就無法再使用，填料壽命嚴(yán)重受限，大大增加了企業(yè)的投入成本。由于達(dá)托霉素售價高昂限制了其在全球尤其是中國市場的銷售額增長，藥企在研發(fā)生產(chǎn)的過程中最大程度地縮減成本將會明顯地扭轉(zhuǎn)這種局面，而采用全新的色譜分離填料和革新的純化工藝以降低分離純化成本無疑是其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

滿足環(huán)保要求：工業(yè)分離純化中主要的污染來源包括廢棄填料和流動相廢液，為了更好地應(yīng)對國家在環(huán)保領(lǐng)域提出的嚴(yán)格要求，只有采用壽命更長且分離性能更佳的填料能明顯降低廢棄填料處理量，只有采用環(huán)境友好型流動相溶液能大大降低后續(xù)廢液處理的難度和成本，目前眾多企業(yè)在上述兩方面依然面臨重大挑戰(zhàn)。

“4+7”藥品帶量采購政策倒逼企業(yè)革新生產(chǎn)技術(shù)

所謂“4+7”藥品帶量采購，就是在11個試點(diǎn)城市開展藥品集中采購，確定了31個品種（42個品規(guī)），所涉及的原研或通過一致性評價的仿制藥都可以參與申報。帶量采購是在招標(biāo)的時候就承諾藥品的銷量，且保證在8-15個月之內(nèi)用完，亦即“帶量采購，以量換價”。

可以預(yù)見的是，接下來這一帶量采購政策大概率會推向全國各省市，藥品品種數(shù)量等都會繼續(xù)擴(kuò)大，因此對于廣大藥企而言，采用更高性價比的生產(chǎn)材料、升級革新更高效的生產(chǎn)技術(shù)無疑將成為最佳策略。

納微在抗生素分離純化方面擁有豐富經(jīng)驗，依托豐富全面的高效色譜層析產(chǎn)品，現(xiàn)已開發(fā)出基于精準(zhǔn)單分散色譜純化的全新優(yōu)質(zhì)方案，獲得國內(nèi)眾多大型藥企的認(rèn)可和采納。納微科技可以根據(jù)客戶不同的上游生產(chǎn)路徑以及不同的雜質(zhì)譜，有針對性開發(fā)出適合不同客戶要求的純化介質(zhì)和工藝，滿足客戶的差異化需求，此外還可以為客戶提供技術(shù)培訓(xùn)服務(wù)。

1．相較傳統(tǒng)的達(dá)托霉素分離3~4步純化工藝，納微采用新填料新技術(shù)優(yōu)化升級為2步純化，大幅提升純化效率和回收率，明顯降低生產(chǎn)成本和環(huán)保投入，幫助企業(yè)產(chǎn)品更具市場競爭力和價值。

2．納微在萬古霉素純化工藝方面的研究也卓有成效：某歐洲大藥企通過采用納微開發(fā)的專用填料和純化工藝，用3000 L單分散填料一次性替換了日本某知名企業(yè)的13000 L填料，使純化效率提高4倍，產(chǎn)品純度提高2%，收率提高10%，流動相節(jié)省50%，減少廢液處理量50%，大幅降低生產(chǎn)成本，大幅提高生產(chǎn)效率。

3．納微在紐莫康定B0純化方面的創(chuàng)新體現(xiàn)在采用可再生重復(fù)使用的單分散硅膠填料替換一次性無定型硅膠填料，大幅提升純化效率和生產(chǎn)效益，顯著減少勞動強(qiáng)度、溶劑使用量和環(huán)保成本等。

納微科技可以提供從HPLC/UPLC分析填料到大規(guī)模工業(yè)制備填料，產(chǎn)品涵蓋硅膠、聚合物反相、離子交換、疏水及親和層析等在內(nèi)的全系列色譜層析產(chǎn)品，并有一支專業(yè)的分離純化整體解決方案技術(shù)團(tuán)隊。截至目前，納微已成功開發(fā)的抗生素分離純化典型案例包括但不限于：格爾德霉素、棘白菌素化合物、環(huán)孢菌素A衍生物、林可霉素、帕曲星B、阿尼芬凈、替考拉寧、達(dá)巴萬星等。

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