腫瘤免疫循環(huán)指的是通過(guò)適當(dāng)?shù)姆绞桨l(fā)展免疫反應(yīng)以殺死癌細(xì)胞的過(guò)程。簡(jiǎn)言之，樹突狀細(xì)胞從死亡的癌細(xì)胞中獲取抗原，然后進(jìn)入淋巴結(jié)激活T細(xì)胞，激活的T細(xì)胞離開淋巴結(jié)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，穿過(guò)血管壁浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞通過(guò)特異性受體識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞，然后再繼續(xù)循環(huán)。

TIGIT可以在腫瘤免疫循環(huán)的多個(gè)步驟中抑制免疫細(xì)胞：

• 1. TIGIT可以通過(guò)阻止腫瘤細(xì)胞的初始死亡和釋放腫瘤抗原來(lái)抑制NK細(xì)胞效應(yīng)；

• 2.TIGIT抑制樹突細(xì)胞協(xié)同刺激能力，導(dǎo)致癌抗原呈遞減少和抗炎細(xì)胞因子如IL-10增加, TIGIT還可以誘導(dǎo)其他細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞的PVR信號(hào)傳導(dǎo)；

• 3. TIGIT⁺ Tregs或PVR刺激的髓樣細(xì)胞可以抑制CD8⁺ T細(xì)胞效應(yīng)或偏斜CD4⁺ T細(xì)胞的極化;

• 4. TIGIT可以直接抑制CD8⁺ T細(xì)胞效應(yīng)，或者TIGIT⁺ Treg可以抑制CD8⁺ T細(xì)胞，防止癌細(xì)胞的清除。

  Fig.2 Inhibition of the Cancer Immunity Cycle by TIGIT. (Manieri et al. 2016)

  
  TIGIT的作用模式

  TIGIT可通過(guò)三種不同的作用機(jī)制抑制淋巴細(xì)胞:

• TIGIT可以在結(jié)合PVR后通過(guò)其細(xì)胞內(nèi)尾部的ITIM和/或ITT基序發(fā)出信號(hào)（下圖左）。

• TIGIT可通過(guò)與PVR結(jié)合誘導(dǎo)相鄰樹突細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中的PVR信號(hào)傳導(dǎo)（下圖中）。
   

• TIGIT可以通過(guò)以更高的親和力結(jié)合PVR或破壞CD226同型二聚化來(lái)抑制CD226信號(hào)傳導(dǎo)（下圖右）。

Fig.3 Modes of Action of TIGIT. (Manieri et al. 2016)

介于TIGIT抑制NK細(xì)胞抗腫瘤過(guò)程中的“可惡行徑”，如何在臨床上安全有效地阻斷TIGIT正成為許多醫(yī)學(xué)研究者想要攻克的技術(shù)難關(guān)。目前，多種Anti-TIGIT抗體藥物正在用于針對(duì)腫瘤的臨床試驗(yàn)。

Table 1  國(guó)內(nèi)外藥企針對(duì)TIGIT靶點(diǎn)的抗體藥物研發(fā)進(jìn)展情況統(tǒng)計(jì)。(數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)藥魔方Info)

基于以上所介紹的TIGIT相關(guān)背景，可利用TIGIT人源化小鼠模型，對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)理進(jìn)行深入探討，為藥物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行體內(nèi)篩選評(píng)價(jià)。此舉可大大加快TIGIT靶向藥物的研發(fā)與臨床試驗(yàn)進(jìn)展，減少了臨床前測(cè)試的時(shí)間成本，同時(shí)也降低了開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

利用該類人源化小鼠模型最終有可能實(shí)現(xiàn)臨床上真正“個(gè)性化”醫(yī)療的目的。

南模生物始終深耕免疫檢查點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了TIGIT人源化小鼠模型，為TIGIT相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

• FACS表達(dá)驗(yàn)證

TIGIT人源化純合子小鼠和野生型小鼠外周血細(xì)胞經(jīng)過(guò)刺激后，F(xiàn)ACS檢測(cè)CD4⁺T細(xì)胞和CD8⁺ T細(xì)胞人源TIGIT的表達(dá)。

Fig.4  FACS檢測(cè)TIGIT人源化小鼠T細(xì)胞中人源TIGIT的表達(dá)。

結(jié)果顯示：TIGIT人源化小鼠的輔助T細(xì)胞和毒性T細(xì)胞中均可以檢測(cè)到人源TIGIT的活躍表達(dá)。

• 抗腫瘤單藥藥效驗(yàn)證

TIGIT人源化純合子小鼠接種Hepa1-6 肝癌細(xì)胞系腫瘤平均生長(zhǎng)至約110mm³ 時(shí)給藥。

Fig.5 TIGIT人源化小鼠Hepa1-6荷瘤模型體內(nèi)抗腫瘤藥效驗(yàn)證。

結(jié)果顯示：針對(duì)TIGIT 靶點(diǎn)陽(yáng)性藥物Tiragolumab給藥表現(xiàn)出顯著的療效。

• 抗腫瘤聯(lián)合用藥藥效驗(yàn)證

TIGIT人源化純合子小鼠接種MC38結(jié)腸癌細(xì)胞系第8天，腫瘤平均生長(zhǎng)至約130mm³ 時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分組(n=7)用藥。

Fig.6 TIGIT人源化小鼠MC38荷瘤模型體內(nèi)抗腫瘤藥效驗(yàn)證。

結(jié)果顯示：針對(duì)人的TIGIT抗體單獨(dú)給藥雖未見明顯抗腫瘤效果，但針對(duì)TIGIT抗體與PD-L1抗體聯(lián)合給藥表現(xiàn)出顯著的療效。

上述數(shù)據(jù)證明，TIGIT人源化小鼠模型是評(píng)估體內(nèi)Anti-TIGIT抗體藥效的有效工具。

為了增加抗TIGIT的效果，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間將TIGIT途徑與其他可能互補(bǔ)的免疫途徑結(jié)合，可能會(huì)更有效地激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，聯(lián)合療法研究應(yīng)運(yùn)而生，目前南模生物也自主研發(fā)了TIGIT與PD-1或PD-L1的雙人源化模型小鼠，以解決該部分臨床前研究需求。

參考文獻(xiàn)

Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):243-54. Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009