——歐陽應(yīng)斌專訪篇

賽業(yè)生物科技集團技術(shù)副總裁、高級科學家歐陽應(yīng)斌博士

從“阿爾法狗”到“阿爾法鼠”--引領(lǐng)生物科技人工智能的新篇章

2016年3月在圍棋人機大戰(zhàn)中，“阿爾法狗(AlphaGo)”最終戰(zhàn)勝人類，引起了全世界的廣泛關(guān)注，人工智能的威力讓人們驚訝，也讓神經(jīng)科學和深度學習進入了公眾的視野。

當前，人工智能已成為科技界研究的熱點，那么，人工智能在我們實驗動物這個領(lǐng)域有沒有相關(guān)研究呢？本期中國實驗動物信息網(wǎng)特邀賽業(yè)生物科技集團技術(shù)副總裁、高級科學家歐陽應(yīng)斌博士為您介紹—“阿爾法鼠”—引領(lǐng)生物科技走向人工智能的“利器”。

記者：從去年的“阿爾法狗”到今年的“阿爾法鼠”，僅僅一年的時間，人工智能真的開始進入我們實驗動物這個領(lǐng)域了嗎？是什么觸發(fā)您們?nèi)ラ_展這一領(lǐng)域研究？

歐陽應(yīng)斌：去年阿爾法狗的出現(xiàn)讓大師和大眾都目瞪口呆、措手不及。人工智能耕耘了那么多年，終于一舉打敗了人類頂級智慧游戲的最強大腦，這讓我們感覺到山雨欲來風滿樓，不久颶風將橫掃所有領(lǐng)域：機器人、自動駕駛、無人飛行、圖像識別、語音語義識別，還有諸多大眾視野之外的領(lǐng)域。我們馬上意識到，要找到我們這個狹窄領(lǐng)域的風口，而且要快！

記者：請您詳細介紹一下賽業(yè)生物的“阿爾法鼠”是什么？它是如何使用的？

歐陽應(yīng)斌：用一句話來概括，就是我們把利用基因打靶技術(shù)制作基因工程鼠的方案設(shè)計過程人工智能化，變成復雜的生物信息算法，用強大的云端服務(wù)器進行運算，并且以www.alphaknockout.com網(wǎng)站的形式開放給科學界使用，目前網(wǎng)站上線一個月得到業(yè)內(nèi)用戶的關(guān)注。您只需登錄www.alphaknockout.com，輸入要敲除的基因信息，瞬間即可得到設(shè)計完善的方案，而且我們會根據(jù)生物信息學算法，提供三個方案，這三個方案按優(yōu)先次序排練，排第一位的是默認的最優(yōu)方案。

記者：“阿爾法鼠”的應(yīng)用主要是把基因打靶技術(shù)制作基因工程鼠的過程實現(xiàn)智能化，那么請您說說基因打靶這項技術(shù)原理以及是怎樣實現(xiàn)智能化的？

歐陽應(yīng)斌：基因打靶就是通過同源重組技術(shù)將外源基因定點整合進靶細胞基因組上某一確定的位點，以達到定點修飾改造染色體上某一基因的目的�；�因打靶技術(shù)目前已被廣泛認為是一種理想的特定修飾與改造生物體遺傳物質(zhì)的最佳方法，其中包括了多種不同的基因敲除和敲入系統(tǒng)，特別是條件性和誘導性基因打靶系統(tǒng)的建立，使得對基因在時間和空間上的靶位修飾更加明確、效果更加精確可靠。而設(shè)計基因打靶方案是一個非�？简灴蒲腥藛T專業(yè)能力的工作，通常需要花費2-5個工作日才能制備一份完善合理的方案�，F(xiàn)在通過“阿爾法鼠（AlphaKnockout）“基因打靶專家方案系統(tǒng)的開發(fā)，替代了人工設(shè)計方案的過程，大大節(jié)約了科研人員的時間成本。

傳統(tǒng)意義上的基因打靶是利用同源重組對胚胎干細胞（ES）的基因組進行精準的遺傳修飾，然后將修飾過的ES細胞導入胚胎，并移植到體內(nèi)發(fā)育，進而得到帶基因修飾的可生殖遺傳的個體。近些年來，基因打靶的工具箱里又增加了ZFN、Talen和CRISPR幾種新的核酸酶工具，尤其是CRISPR，其便捷精準的基因剪切能力使其成為高效的基因組編輯器，在基因打靶領(lǐng)域也大有取代傳統(tǒng)技術(shù)的趨勢。

記者：在CRISPR技術(shù)風靡的今天，傳統(tǒng)的ES基因打靶技術(shù)還有生命力嗎？ES基因打靶技術(shù)又有了哪些突破？

歐陽應(yīng)斌：去年年底Science上的一篇編者按（'Any idiot can do it.'Genome editor CRISPR could put mutant mice in everyone's reach）很好地解答了這個問題。“傻瓜都會做”，這是基因打靶的教父Rudolf Yaenisch對CRISPR的評價。由于CRISPR的高效，甚至連國際上的Knockout Mouse Consortium都放棄了ES打靶技術(shù)。但這篇文章同時指出了CRISPR的局限性，對于小鼠的復雜的基因修飾（如大片段的基因敲入和條件性突變等），CRISPR有先天性不足，因為此時需要Donor DNA與受精卵中基因組的特定位置發(fā)生同源重組，而同源重組的效率是非常低的。我們可以在上百萬的ES細胞中篩選發(fā)生了正確的同源重組的個別細胞，但在有限的受精卵中進行篩選，成功的幾率就大大下降了�，F(xiàn)在行業(yè)的很多用戶又重新回到了ES打靶這個技術(shù)上。賽業(yè)生物通過一系列的技術(shù)革新，推出的基于ES打靶的TurboKnockout技術(shù)把傳統(tǒng)的ES打靶從12個月以上的周期降低到6個月，與CRISPR打靶的周期沒有什么差別，價格也與CRISPR技術(shù)相當，因此成為ES打靶最新的金標準，讓ES打靶這項可追溯到30年前并于10年前獲得諾貝爾獎的重量級傳統(tǒng)技術(shù)重新煥發(fā)了青春。我們一年多前才推出TurboKnockout平臺，現(xiàn)在利用我們TurboKnockout小鼠做研究的論文都已經(jīng)發(fā)表了，顯示出其巨大的優(yōu)勢。

記者：通過“阿爾法鼠”將基因打靶的方案設(shè)計實現(xiàn)人工智能化后有什么優(yōu)勢？解決了傳統(tǒng)方法方案設(shè)計存在的哪些問題？

歐陽應(yīng)斌：基因打靶方案的好壞直接影響基因打靶的效果。賽業(yè)生物的方案設(shè)計科學家都經(jīng)過了非常嚴格的訓練，為了出一份好的方案，我們需要考慮幾十種因素，并且根據(jù)這些因素的重要程度進行平衡，這是一個像下棋一樣考驗預測和判斷能力的智慧活動，一個非常熟練的方案設(shè)計科學家出一份方案需要一到兩個小時。然而即使是非常好的技術(shù)人員，疏漏也在所難免，而且什么方案是最好的，也基本靠主觀判斷。我們用電腦來實現(xiàn)上述人類的智慧活動有很大優(yōu)勢，我們把幾十種需要考慮的因素當做限制性條件，然后用人工智能算法從局部最優(yōu)不斷向全局最優(yōu)逼近，最后得到最好的方案。在我們強大的云端服務(wù)器的支持下，整個過程不超過半分鐘。

記者：行業(yè)用戶現(xiàn)在能在“阿爾法鼠”（www.alphaknockout.com）上做什么？“阿爾法鼠”的開發(fā)難度有多大？需要哪些技術(shù)力量支撐？未來“阿爾法鼠”一直會免費開放嗎？

歐陽應(yīng)斌：我們第一個上線的是ES打靶的cKO方案，緊接著會有CRISPR的片段KO方案，下面還會有分別基于ES和CRISPR技術(shù)的KI和Point Mutation，甚至還會有雙敲除。到今年下半年，基本上小鼠和大鼠的所有基因打靶方案設(shè)計都會上線。這些方案設(shè)計上線后用戶都可以在“阿爾法鼠”（www.alphaknockout.com）系統(tǒng)上直接應(yīng)用。

打造這樣的平臺需要一個集IT、生物以及生物信息三方面人才組成的高效團隊，把這三者有機地結(jié)合起來不是一件容易的事情。更為重要的是，賽業(yè)生物在過去幾年成功完成了數(shù)以千例的小鼠和大鼠基因打靶項目，我們有大量可靠的數(shù)據(jù)來訓練我們的人工智能系統(tǒng)，讓系統(tǒng)進行深度學習，以達到系統(tǒng)參數(shù)的最優(yōu)。這一點類似于“阿爾法狗”大量學習人類棋譜，當然現(xiàn)在的“阿爾法狗”已經(jīng)看不上人類的棋譜了。我們的測試表明，我們的人工智能系統(tǒng)已經(jīng)明顯優(yōu)于經(jīng)驗豐富的人類專家了。

開發(fā)“阿爾法鼠”應(yīng)用平臺，可以說是我們的一項公益事業(yè)，我們希望給全球的研究人員提供一個有用的工具，凡是要做基因打靶，尤其是小鼠和大鼠的體內(nèi)試驗相關(guān)的，都可以來我們這里拿一份方案。我們不僅僅出具方案，還會告訴你為什么要這么出，考慮了哪些因素、有什么風險等等。歡迎廣大科研工作者使用“阿爾法鼠”，并給我們提出寶貴意見。

記者：​謝謝歐陽博士接受我們的專訪，希望您及賽業(yè)公司在人工智能這條路上越走越遠！引領(lǐng)實驗動物這一領(lǐng)域快速發(fā)展，謀劃生物科技人工智能的新篇章。