近年來，隨著基因編輯、基因改造等生物技術(shù)逐步成熟，細(xì)胞與基因療法（CGT）發(fā)展突飛猛進(jìn)，為腫瘤和罕見病患者帶來了新希望。細(xì)胞與基因療法（Cell and Gene Therapy, CGT）分為細(xì)胞治療和基因治療兩大部分，通過改變細(xì)胞內(nèi)的遺傳信息，進(jìn)而改變基因表達(dá)及相應(yīng)的細(xì)胞性狀，最終達(dá)到治愈疾病的目的。CGT憑借其在治療機(jī)制和治療效果等方面具有傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物難以比擬的優(yōu)勢(shì)，填補(bǔ)了難治性疾病治療手段的空白，為癌癥、遺傳病等難治性疾病提供了全新的治療理念和思路，繼而成為全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域競爭最為激烈的新興領(lǐng)域之一。
 

圖1. 細(xì)胞與基因療法（CGT）治療優(yōu)勢(shì)

早在1990年美國FDA就批準(zhǔn)全球首個(gè)人體基因治療的臨床試驗(yàn)，但直到2017年FDA批準(zhǔn)Spark Therapeutics的Luxturna，以及Novartis的Kymriah和Kite 的Yescarta上市開啟了細(xì)胞和基因療法新元年。截至 2021 年 6 月，中國正在開展的 CGT 臨床試驗(yàn)約 100 項(xiàng)，CGT 藥物全球商業(yè)化進(jìn)程持續(xù)加快，在研 CGT 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目已近 2000 項(xiàng)。在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動(dòng)下，全球 CGT 行業(yè)快速升溫，根據(jù) ASGCT（American Society of Gene + Cell Therapy，美國權(quán)威的細(xì)胞和基因治療協(xié)會(huì)）的數(shù)據(jù)，截至2022年第一季度末已達(dá)到 1986 項(xiàng)。
 

圖2. CGT行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模情況及預(yù)測(cè)

隨著細(xì)胞與基因治療進(jìn)入快速發(fā)展期，細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品因其復(fù)雜性及特異性，不同類型產(chǎn)品制備工藝復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性及安全性風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)體化應(yīng)用等特性均與現(xiàn)有其他藥品存在顯著差異，給其監(jiān)管法規(guī)體系的構(gòu)建帶來諸多挑戰(zhàn)和不確定性。CGT是一種特殊的藥物，作為藥物的重中之重則是安全性問題。在此之前，CDE連發(fā)了四條指導(dǎo)原則，其中三條（《體外基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》）對(duì)CGT生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制提出要求。CGT生產(chǎn)流程復(fù)雜，質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)控是創(chuàng)新細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品研發(fā)中的一個(gè)重要內(nèi)容，是決定產(chǎn)品能否進(jìn)入臨床研究以及順利上市的重要環(huán)節(jié)之一。

01 CGT技術(shù)工藝路線
細(xì)胞與基因治療技術(shù)工藝路線主要包含三個(gè)方面：質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞工廠，提升這三個(gè)方面的工藝開發(fā)技術(shù)、大規(guī)模生產(chǎn)能力，從而更好地進(jìn)行質(zhì)量控制和成本控制對(duì)于CGT用戶至關(guān)重要。

質(zhì)粒：細(xì)胞與基因治療的關(guān)鍵起始物料和生產(chǎn)的主要成本來源。質(zhì)粒是直接轉(zhuǎn)染細(xì)胞或通過共轉(zhuǎn)染組裝病毒載體的重要原材料。根據(jù)使用目的、所選用病毒載體的不同，質(zhì)粒的生產(chǎn)要求也不同。生產(chǎn)周期一般為7-10天。

病毒：高昂的生產(chǎn)成本是細(xì)胞與基因治療商業(yè)化的痛點(diǎn)。生產(chǎn)病毒載體用以作為遺傳物質(zhì)遞送系統(tǒng)。細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域常用的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺相關(guān)病毒、腺病毒、慢病毒等。生產(chǎn)周期一般為2-3周。

細(xì)胞工廠：病毒載體和培養(yǎng)試劑是細(xì)胞療法的成本所在。涉及細(xì)胞的培養(yǎng)、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、純化、富集等步驟，根據(jù)細(xì)胞的來源可分為自體療法與異體療法。生產(chǎn)周期一般為10-15天。
 

02 CGT治療生產(chǎn)環(huán)節(jié)

細(xì)胞與基因治療涉及的生產(chǎn)環(huán)節(jié)眾多，主要流程包括：

采血：獻(xiàn)血者或病人身上抽取全血，添加抗凝劑，分離血液成分，采集或去除特定成分，然后將未采集的成分回輸給獻(xiàn)血者或病人；

細(xì)胞分離：原始的細(xì)胞原液材料的分離分選、儲(chǔ)備細(xì)胞制備；

細(xì)胞修飾：利用基因工程技術(shù)，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體、轉(zhuǎn)座系統(tǒng)或直接將mRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)到作用細(xì)胞（T或NK細(xì)胞等）內(nèi)，使細(xì)胞表面表達(dá)嵌和抗原受體（CAR），擁有識(shí)別癌細(xì)胞和增殖的作用；

細(xì)胞擴(kuò)增：在無菌環(huán)境中完成細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)操作，在相關(guān)試劑的輔助下實(shí)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增；

質(zhì)檢：以流式細(xì)胞儀檢測(cè)為主；

凍存：多以液氮存儲(chǔ)系統(tǒng)為主。

03 CGT重要耗材
在CGT領(lǐng)域，耗材是生產(chǎn)成本的重要組成部分，生產(chǎn)CGT產(chǎn)品的耗材包括標(biāo)準(zhǔn)化的耗材和非標(biāo)準(zhǔn)化的耗材，前者如各類儀器所需管道、反應(yīng)袋、色譜材料等，只要達(dá)到企業(yè)所需質(zhì)量控制條件，不難在后期更換。一旦出現(xiàn)好的供應(yīng)商，在不對(duì)工藝進(jìn)行重大更改的情況下，企業(yè)有充足動(dòng)力尋找更便宜的耗材來源。而對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)化的耗材，一旦更換可能造成工藝流程的變更，企業(yè)更換動(dòng)力不大，尤其對(duì)于已申報(bào)IND進(jìn)入臨床后期階段的項(xiàng)目，對(duì)生產(chǎn)穩(wěn)定性的要求極高，部分耗材難以更換，比如CGT中不可避免要用到的細(xì)胞培養(yǎng)基和免疫磁珠等。

1. 細(xì)胞培養(yǎng)基：典型的非標(biāo)準(zhǔn)化耗材，目前用于細(xì)胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基有四類，含血清培養(yǎng)基、無血清培養(yǎng)基、無動(dòng)物來源培養(yǎng)基以及化學(xué)成分限定培養(yǎng)基�？偟膩砜�，CGT需要對(duì)細(xì)胞系培養(yǎng)（如生產(chǎn)慢病毒）和對(duì)原代細(xì)胞培養(yǎng)（如CAR-T），后者細(xì)胞更為敏感，也需要選用特定培養(yǎng)基。

2. 免疫磁珠：磁珠是CGT領(lǐng)域的重要試劑，幾乎為外資壟斷狀態(tài)。磁珠在CGT領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，可用于細(xì)胞分選、免疫識(shí)別、核酸分離等流程。而在CAR-T生產(chǎn)中，磁珠一方面可用于T細(xì)胞的分選；另一方面包被CD3/CD28單抗的磁珠常用于T細(xì)胞的激活，與直接使用單抗的白細(xì)胞介素相比，磁珠激活方便，激活后的分離更易操作，且激活效率更高，產(chǎn)品表現(xiàn)穩(wěn)定。

設(shè)備和耗材構(gòu)成CGT的主要成本，而國內(nèi)CGT行業(yè)的現(xiàn)狀是多數(shù)我國CGT相關(guān)試劑原料長期被進(jìn)口企業(yè)壟斷，價(jià)格高、訂貨周期長，容易受到突發(fā)事件影響，在疫情爆發(fā)期間這個(gè)問題尤為明顯，造成了行業(yè)“卡脖子”問題，限制了我國CGT行業(yè)的長期健康發(fā)展，加之醫(yī)療領(lǐng)域“十四五”規(guī)劃實(shí)施方案的出臺(tái)，加速實(shí)現(xiàn)細(xì)胞與基因治療行業(yè)設(shè)備原料的國產(chǎn)替代迫在眉睫。此外，與傳統(tǒng)生物藥不同，細(xì)胞治療用的是人的“活”細(xì)胞，不能通過過濾等手段除菌，或者獲得CGT藥物后再次處理應(yīng)用，這就要求CGT藥物在生產(chǎn)過程及原料輔料的選擇上要尤為謹(jǐn)慎，保證CGT藥物的安全性和有效性。在目前的情況下，CGT療法大多來自于學(xué)術(shù)研究環(huán)境。在臨床前階段，使用的許多材料都標(biāo)明僅供研究使用（RUO），而且通常成分不明確且不受控。在臨床階段，這些材料則必須替換為 GMP 級(jí)別的，但是在此階段可能很難找到替代的供應(yīng)商或具有同等性能的認(rèn)證材料。當(dāng)轉(zhuǎn)為使用 GMP 級(jí)別的材料時(shí)，不僅會(huì)拖長研發(fā)時(shí)間，也會(huì)帶來更高的研發(fā)成本。

同立海源生物十余年專注細(xì)胞與基因治療（CGT）上游核心試劑原料的研發(fā)和生產(chǎn)，獨(dú)具核心競爭力。通過ISO13485和ISO9001雙質(zhì)量管理體系認(rèn)證，生產(chǎn)上嚴(yán)格執(zhí)行藥品標(biāo)準(zhǔn)，可為CGT用戶提供高質(zhì)量高活性的重組蛋白/GMP級(jí)細(xì)胞因子，免疫磁珠，細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒，基因改造試劑/酶系列等產(chǎn)品，覆蓋了包括細(xì)胞分離與激活、細(xì)胞改造、細(xì)胞擴(kuò)增、細(xì)胞培養(yǎng)在內(nèi)的CGT主要生產(chǎn)流程，具備更明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，可保證貨期，供應(yīng)鏈穩(wěn)定可控。此外，提供產(chǎn)品的同時(shí)，可以向客戶提供技術(shù)層面服務(wù)，為細(xì)胞與基因治療客戶提供整體解決方案，助力CGT客戶加快國產(chǎn)替代步伐，贏得市場(chǎng)先機(jī)。