文章作者：小胖魚的日常 文章來源：魚頭學習不迷茫

最近T細胞銜接劑（TCE）賽道出海頻頻，朋友圈和公眾號的新聞如同“買了微博熱搜”一般。本文主要展示近期公開的TCE和CAR-T有效性的對比。

會議——TCE產(chǎn)品１

患者特征和基線水平：重度/難治性SLE持續(xù)時間為 7.5 （0.5-10） 年，P6伴隨LN和腦�。籔1/3/4/6 伴LN；P1伴SSc；P2 伴RA。

療效數(shù)據(jù)僅可觀察P1~3，LEDAI-2K 評分P1~3有一定下降，P2基線水平較低在W2平穩(wěn)下降至0，P1至W8 LEDAI-2K從基線的12下降至4。P2中，DAS-28 CRP 評分從基線的 5.83 提高到 W2 的 1.96。三名患者在LEDAI-2K評價中存在較高差異性（可能與合并疾病類型有關(guān)）。B細胞雖被清除但并未下降至0而后在W2開始重建，需進一步檢查其重建類型。

會議——TCE產(chǎn)品２

背景和患者特征：Teclistamab 同情治療4例多重耐藥 AID 患者。P1 患有系統(tǒng)性硬化癥伴皮膚鈣質(zhì)沉著癥和間質(zhì)性肺病 （ILD）。P2干燥綜合征伴關(guān)節(jié)炎、肌炎、炎癥性皮疹和 ILD。P3 有進行性 MDA5 + 皮肌炎伴關(guān)節(jié)炎、肌炎、炎性皮疹、手指潰瘍和 ILD。P3 患有血清陽性類風濕性關(guān)節(jié)炎。所有患者均對包括利妥昔單抗在內(nèi)的 >5 免疫抑制劑治療失敗。

劑量：第 1 天 （0.06 mg/kg）、第 3 天 （0.3 mg/kg） 和第 5 天 （1.5 mg/kg），并在一個月內(nèi)重復一次 （1.5 mg/kg）。除 p4 中的甲氨蝶呤和 p2-4 中的低劑量糖皮質(zhì)激素外，所有免疫抑制劑均已停用。隨訪時間 6-16 周。

臨床反應：p1 皮膚�。ǜ牧嫉� Rodnan 評分）從 39至28；p2 ESSDAI 從 34 至 15。P3 皮膚炎癥 （CDASI） 22 改善到 6。p4 ，關(guān)節(jié)炎 （DAS28-CRP） 5.9 到 2.7。

公開的臨床結(jié)果—teclistamab（CD3/BCMA ，強生）案例

單一病例：23歲，女，6年SLE伴活動性LN。羥氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氨苯砜、霉酚酸酯、氯菌素、貝利單抗和氨苯魯單抗治療均無效。治療前停用霉菌菌諾酸酯治療開始使用替司他單抗，并在第6周停止口服尼龍尼龍治療。

劑量：初始階段——0.03mg/kg，0.06mg/kg逐步增加，day7 0.8 mg/kg，W2和W5 分別接受1.5mg/kg 治療。

臨床反應：SLEDAI-2K評分從基線的20在W6下降至0，患者的尿蛋白排泄量顯著減少，血紅蛋白水平從基線水平上升到9 g/dl。B細胞和漿細胞W8清除，未見重建，需補充球蛋白。過程中患者發(fā)生2級CRS，經(jīng)托珠單抗治療后得到控制，并發(fā)肺炎、鼻竇炎和低丙種球蛋白血癥。

公開的臨床結(jié)果—teclistamab（CD3/BCMA ，強生）案例4病例：分別為系統(tǒng)性硬化病（Systemic Sclerosis）、干燥綜合征（Sjögren's Syndrome）、炎性肌�。↖diopathic inflammatory myositis）和類風濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis）。年齡分布24~60歲，均為女性，患病時間20~336個月�；颊咛卣鳌⒒�線、治療方案、安全性數(shù)據(jù)如下表：

安全性：3例患者報告了4例感染（P1病毒性胃腸炎，P2皮膚感染，P4為唇皰疹和上呼吸道感染。1名低蛋白血癥。

有效性：①自身抗體水平：PM-Scl-75、PM-Scl-100、抗核抗體（ANA）、抗Ro/SSA、抗La/SSB、PL-7等自身抗體水平降低，部分自身抗體如RF和抗CCP抗體水平也有所下降。②免疫球蛋白：IgG、IgA和IgM水平下降。③B細胞數(shù)量：Patient 1B細胞數(shù)量減少。在治療12周后，B細胞重建。④漿細胞標志物：血清中游離輕鏈水平的降低。⑤疾病綜合評價嚴重度均有改善。

公開的臨床結(jié)果—BCMA×CD19 自體CAR-T 一期背景和特征：入組患者數(shù)13；劑量3E6/kg（P11同情治療1.5E6/kg）；P1~2 為DLBCL合并SLE，P3-P13 為LN。P11骨髓抑制嚴重�；颊呋�線和特征如下：

CAR結(jié)構(gòu)：antiBCMA-CD28-antiCD19-CD137連接IL-15/IL15sushi結(jié)構(gòu)。清淋劑量：P1和P2環(huán)磷酰胺 (0.3g per m2) 和氟達拉濱(0.03g per m2) (Cy/influenza) , P3~13單獨使用 環(huán)磷酰胺(0.3g per m2) 預處理。臨床有效性：B細胞清除效果顯著；SLEDAI-2K評分7/10三個月變?yōu)?，其他與SLE發(fā)病相關(guān)抗體顯著降低；補體增高。

安全性：回輸30天內(nèi)2/10 有3級以上CRS，回輸30天后有3名患者感染肺炎1名尿路感染，總體因子和副作用可控。
值得提的是，P1~2兩名DLBCL合并SLE患者也獲得了SLEDA-2K評分的下降。但其免疫重建并未如同其他患者一樣完成。

公開的臨床結(jié)果—通用型CD19 CAR-T（KO HLA-A/B \CIITA\PD-1，過表達截短的PD-L1）

3病例：免疫介導壞死性肌�。↖MNM）�；颊咛卣�、基線、治療方案、安全性數(shù)據(jù)如下表：

清淋和回輸前用藥：除糖皮質(zhì)激素 外，所有免疫抑制劑在 計劃輸注TyU19之前停止使用，糖皮質(zhì)激素 在 5天的療程中逐漸從50 mg/天減少到15 mg/天。輸注前5天到前3天，使用25 mg/天/m2 氟達拉平，在第5天和第4天使用 300 mg/天/m2環(huán)磷酰胺

回輸劑量：1E6/kg

有效性：①深度 B 細胞清除，持續(xù)時間超過 6 個月。②疾病評分顯著改善：包括肌炎疾病活動評分、皮膚硬化評分、呼吸功能指標、心臟功能指標等。③器官纖維化逆轉(zhuǎn)：2名 dcSSc 患者的器官纖維化逆轉(zhuǎn)，包括皮膚、肺和心臟。④長期療效：患者的療效持續(xù)了 6 個月以上。

安全性：①無CRS、ICANS和GVHD 等應。②生命體征穩(wěn)定③淋巴細胞恢復：患者的淋巴細胞在治療后逐漸恢復到正常水平，包括 B 細胞。④免疫球蛋白水平穩(wěn)定：包括 IgG 和 IgM在治療期間保持在正常范圍內(nèi)。⑤保護性抗體水平正常。

公開的臨床結(jié)果—特征病例CD19 CAR-T治療54 歲男性重度Lambert-Eaton 肌無力綜合征 （LEMS）

疾病特征、過往治療和評價：Graves 病和 γ-氨基丁酸B 受體抗體陽性自身免疫性腦炎，活動性有癲癇。

免疫抑制治療①多療程的高劑量類固醇后連續(xù)低劑量類固醇（4 mg，在 CAR-T 細胞治療前已停藥；②血漿置換/免疫吸附③利妥昔單抗（第 1 天和第 15 天 1,000 mg,i.v.間隔 6 個月;=④在 CAR-T 細胞治療前 14 個月終止）;硼替佐米治療自身免疫性腦炎在 CAR-T 細胞治療前 34 周終止。對癥治療：可逆性鉀通道阻滯劑。

基線：定量重癥肌無力 （QMG） 評分為 18，Besinger 評分1.5。MG 日常生活活動 （MG-ADL）評分 13。患者使用支撐助行器行走11m。最多可以保持雙腿10秒，手臂最長可以保持204秒。

清淋和回輸劑量：環(huán)磷酰胺 （300 mg/m+2）+氟達拉濱（30 mg/m2） 從 -5 天到 -3 天；回輸1.2E8 CAR-T細胞（約1.5E6/kg)。

臨床反應：①B細胞耗竭，至day40 左右開始重建②日常生活活動的普遍改善 MG-ADL 評分的降低。步行距離從 11 m 穩(wěn)步增加到 90 m。在第 43 天，致病性 P/Q 型 VGCC 抗體大幅降低至約 40%。致病性 GABA B 受體抗體在基線時不再可檢測到。Graves 病，CAR-T 細胞治療后甲狀腺過氧化物酶 （TPO） Abs 滴度恢復正常（能夠完全停用 β 受體阻滯劑）。③副反應：2級CRS給予托珠治療后好轉(zhuǎn)，IgG 水平降低，但不需輸注球蛋白。IgA 和 IgM 水平也有所下降，但基本保持在正常范圍內(nèi)。

公開的臨床結(jié)果—CD19 CAR-T治療重癥肌無力和 Lambert-Eaton 肌無力綜合征

治療歷史如下：

回輸產(chǎn)品特征、劑量和清淋用量：KYV-101 產(chǎn)品全人源antiCD19 -CD8α-CD28-CD3ζ 。清淋：環(huán)磷酰胺，300 mg/m2氟達拉濱，30 mg/米2;-5~-3 天）休息 2 天�；剌攧┝�1E8 CAR-T細胞。

臨床反應：①CAR T 細胞給藥后，患者的 QMG 評分都有所改善，P1 和P分別從 21 到 5 分。②MG-ADL 評分評估，兩名患者的生活質(zhì)量和日常生活活動均觀察到顯著改善。③循環(huán) CD19+ B 細胞均被有效根除。④致病性抗 AChR 自身抗體和抗 VGCC 自身抗體大幅減少，最終達到正常水平。⑤破傷風、水痘帶狀皰疹病毒、風疹和麻疹的 IgG 疫苗滴度仍然很高，都處于保護水平。

公開的臨床結(jié)果—CD19 CAR-T治療免疫介導的壞死性肌病 （IMNM） IIM 亞型（FDA無批準的療法）

患者特征、回輸前用藥、回輸劑量：33 歲男性， 23 個月的 IMNM 病史，CK 酶5,900 U/L 和抗 SRP 抗體陽性。接受皮質(zhì)類固醇治療，免疫球蛋白（i.v./1M/次) 和甲氨蝶呤（i.v./1W/次）。在 CABA-201 輸注前約 8 個月服用利妥昔單抗，無效。

輸注前1周用甲氨蝶呤 25 mg，輸注時服用潑尼松 5 mg/天，治療后 3 天停藥。輸注前，CK酶600 U/L 。FC方案清淋，回輸1E6/kg CAR-T 細胞。

臨床反應：①輸注后前 4 個月無CRS 、ICANS和sAE。②在輸注后 16 周中，觀察到 CK 減少。MMT8 評估的肌肉力量的臨床改善。③循環(huán) B 細胞輸注后15天至29天。④BAFF增加。⑤B 細胞在輸注后約 8 周返回外周循環(huán)幾乎完全為過渡性幼稚 B 細胞。⑥輸注后16 周，MSA SRP-9、SRP-54 和 SRP-72 以及 MAA Ro-52 相對于基線降低。⑦輸注前后評估的 14 種傳染病或疫苗相關(guān)抗體中無明顯影響。結(jié)果如下圖所示：

公開的臨床結(jié)果—CD19 CAR-T治療SLE、SSc、IIM

研究特征：樣本量：共有15例患者（8例SLE、4例SSc和3例IIM）、給藥方法：MB-CART19.1細胞單次輸注、中位疾病持續(xù)時間：3年（范圍：1-20）、中位隨訪時間：15個月（范圍：4-29）基線信息：SLE：7例，18-38歲，女性，病程1-20年，均經(jīng)過糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、霉酚酸和貝利尤單抗治療；其他有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、CPM、他克莫司、利妥昔單抗、IVIG等治療。

IIM：3例，41-43歲，病程1-5年，自身抗體主要為Jo-1和PL-7，均經(jīng)過糖皮質(zhì)激素、CPM、利妥昔單抗和IVIG治療。SSc：4例，36-60歲，病程1-11年,自身抗體主要為RNAP III和Scl70均經(jīng)過霉酚酸治療；其他有糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤、CPM、利妥昔單抗、托法替布、尼達尼布。

有效性結(jié)果如下圖：

①6個月，8例SLE患者均符合LLDAS標準和DORIS緩解，29個月的長期隨訪，8名患者均SLEDAI-2K評分0；抗dsDNA抗體消失并保持陰性，補體因子C3水平正�；�，蛋白尿消失。②3名特發(fā)性炎性肌炎患者3個月后均出現(xiàn)ACR-EULAR主要臨床反應（TIS>60分）和肌酸激酶水平正�；�，通過MMT-8測量的肌肉功能均恢復正常（評分=150），肌外疾病活動停止。③4例系統(tǒng)性硬化癥總體疾病活動性(EUSTAR活動指數(shù))和皮膚活動性(mRSS)均有所下降，在至少6個月的3例患者，EUSTAR活動指數(shù)的中位變化為-4.2，mRSS評分的中位變化為-9。④截至最后隨訪，所有15例患者均成功停用糖皮質(zhì)激素和所有其他免疫抑制藥物。

綜上，對比可及性和今年發(fā)布的主要臨床數(shù)據(jù)。在AID中的CAR-T目前已嘗試的適應癥和療效確證性更多，但誰能在自免中更勝一籌還需等待更長的隨訪時間和更多的臨床患者入組。畢竟兩大類產(chǎn)品各有優(yōu)勢。比如2024年9月，德國的一項研究證實了CAR-T治療還導致淋巴結(jié)內(nèi)濾泡結(jié)構(gòu)和FDC的明顯破壞，所以其療效可以持久。而TCE的產(chǎn)品可及性以及上市難度要相比CAR-T簡單。但是這兩種類型治療的成本，我覺得現(xiàn)在說會認為比較“詭辯”。但是一定還需更多考慮安全性、可及性和患者的便利性。畢竟AID是痛苦的良性疾病，從患者獲益的角度，治療用的產(chǎn)品不可帶來更高的風險。最后引用Disrupting B and T cell Collaboration in Autoimmune Disease: T cell engagers versus CAR T cell therapy?中的首圖來結(jié)束這篇分享并留下一個take home question，通用型CAR-T/NK 療法應該在這張圖中的哪里呢？

參考文獻：
1. https:/acrabstracts.org/meetings/acr-convergence-2024/2.
2.DOI: 10.1056/NEJMc2407150
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5.Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis
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72024.1017947.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.04.0148.doi: 
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9.Disrupting B and T cell Collaboration in Autoimmune Disease: T cell engagers versus CAR T cell therapy