1900年，神經(jīng)生物學(xué)家Max Lewandowsky通過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)而言簡(jiǎn)意賅地提出了“血腦屏障”一詞，但是卻給后來(lái)的生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家留下了一道世紀(jì)性難題：血腦屏障的機(jī)制究竟是什么？

2022年，哈佛醫(yī)學(xué)院教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員 Chenghua Gu 研究團(tuán)隊(duì)于今年3月5日在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊——《Neuron》雜志在線發(fā)表了標(biāo)題為“Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier”的研究，揭示了調(diào)控血腦屏障通透性的新見(jiàn)解：作者研究發(fā)現(xiàn)了一種由CNS周細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白-玻連蛋白(vitronectin，縮寫(xiě)為VN或者VTN)，通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞中的整合素受體a5 相互作用抑制轉(zhuǎn)胞吞作用 (transcytosis)，從而使屏障的滲透性降低，確保屏障外分子不能輕易通過(guò)，保護(hù)大腦的安全[1] 。
 

目前，科學(xué)家們可以明確的是，玻連蛋白是血腦屏障形成的重要組成部分！除此之外，在有機(jī)世界里，玻連蛋白還有哪些作用呢？當(dāng)然，我們首先要了解，玻連蛋白究竟是什么?

玻連蛋白究竟是什么?
VN的編碼基因位于人類染色體17q11.2上，由其翻譯表達(dá)一個(gè)分子量為54306 Da的糖蛋白，共包含478個(gè)氨基酸。玻連蛋白，又稱S-蛋白或血清擴(kuò)散因子，由兩條單鏈的糖蛋白（65kD和75kD）組成，存在于血漿和細(xì)胞外基質(zhì)中。玻連蛋白通過(guò)Arg-Gly-Asp（RGD）序列介導(dǎo)，與特異性的細(xì)胞表面受體如整聯(lián)素αVβ3和αVβ5結(jié)合[2]。玻連蛋白可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞貼附，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，在組織重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用；促進(jìn)細(xì)胞的伸展和增殖，對(duì)于多種正常細(xì)胞及癌細(xì)胞的分化有調(diào)節(jié)作用，可用于細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)的研究。
 

玻連蛋白在人17號(hào)染色體的位置

VN可結(jié)合糖胺聚糖、膠原蛋白、纖溶酶原和尿激酶受體等多種配體，并穩(wěn)定纖溶酶原激活抑制劑-1的抑制構(gòu)象。 通過(guò)定位于細(xì)胞外基質(zhì)并與纖溶酶原激活抑制劑-1結(jié)合，玻璃體素可能調(diào)控該基質(zhì)的蛋白降解。 此外，vitronectin與補(bǔ)體、肝素和凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物結(jié)合，表明其參與免疫反應(yīng)和凝塊形成的調(diào)節(jié)。

人的VTN基因 VTN蛋白在肝臟受限表達(dá)。 其相關(guān)途徑包括細(xì)胞外基質(zhì)降解和amb2整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。VTN與肝素結(jié)合和清除率受體活性有關(guān)。PRG4是VTN基因的重要同源物。VTN與一些疾病相關(guān)，包括Glanzmann凝血障礙和camptodactyl -關(guān)節(jié)病-髖內(nèi)翻-心包炎綜合征。

玻連蛋白有哪些作用呢？
玻連蛋白能促進(jìn)細(xì)胞的伸展和增殖，因此，在許多腫瘤細(xì)胞的形成和轉(zhuǎn)移的時(shí)候，玻連蛋白呈現(xiàn)高表達(dá)的趨勢(shì)，因此，玻連蛋白表達(dá)量的檢測(cè)，對(duì)于腫瘤篩查領(lǐng)域也有重要的意義：血清VN可作為診斷成人腦膠質(zhì)瘤的潛在生物標(biāo)志物，可用于膠質(zhì)瘤的輔助診斷，同時(shí)在術(shù)前對(duì)患者膠質(zhì)瘤的級(jí)別判斷具有一定的指導(dǎo)意義；血清玻連蛋白與前列腺特異性抗原聯(lián)合檢測(cè)前列腺癌也有一定意義，血清PSA和VN聯(lián)合診斷前列腺癌優(yōu)于單項(xiàng)診斷；VN與口腔鱗狀上皮癌(OSCC)的發(fā)生也有緊密聯(lián)系，測(cè)定血清VN的表達(dá)水平可能對(duì)口腔鱗狀上皮癌(OSCC)的診斷和疾病進(jìn)展具有重要的參考價(jià)值；近些年的一些肝癌研究結(jié)果表面，在肝癌進(jìn)程的不同階段，VN表達(dá)水平也有有所不同；除此之外，胎盤基底板中玻連蛋白的表達(dá)及其與重度子癇前期發(fā)病的關(guān)系，VN在早發(fā)型中毒子癇前期孕婦胎盤基底板中呈高表達(dá)，并引起凝血與纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致重度子癇前期的發(fā)生。因此，獲得特異性針對(duì)VN的抗體,對(duì)于深入研究VN與腫瘤及一些疾病的關(guān)系，了解VN表達(dá)水平與疾病進(jìn)程的關(guān)聯(lián)性是十分必要的。

也正是由于VN能協(xié)助貼壁細(xì)胞完成粘附過(guò)程，所以VN對(duì)于一些貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)也有幫助。干細(xì)胞就是一種常見(jiàn)的粘附生長(zhǎng)型細(xì)胞，在體外培養(yǎng)時(shí)，需要先附著到培養(yǎng)器皿表面擴(kuò)展成它原來(lái)的形態(tài)，才能夠進(jìn)入正常的生命代謝過(guò)程。細(xì)胞粘附并非一種需要能量的過(guò)程，而是與細(xì)胞表面所帶的電荷有關(guān)。細(xì)胞首先分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白黏附在培養(yǎng)器皿的底面，細(xì)胞通過(guò)其表面的蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合，完成粘附過(guò)程。來(lái)自人血漿的玻連蛋白（vitronectin）能促進(jìn)干細(xì)胞超過(guò)20代的自我更新，而不影響干細(xì)胞的分化的潛能，顯示了其作為干細(xì)胞培養(yǎng)的細(xì)胞外基質(zhì)底物的應(yīng)用前景�；�于此，VN對(duì)于一些間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的培養(yǎng)，也是一種“滋養(yǎng)因子”，從而應(yīng)用于臨床級(jí)別干細(xì)胞的培養(yǎng)。在當(dāng)前的類器官培養(yǎng)領(lǐng)域和腫瘤細(xì)胞的傳代培養(yǎng)，VN也有一定的幫助。

玻連蛋白臨床研究
最新研究顯示，位于廣州的科創(chuàng)板上市企業(yè)百奧泰化學(xué)藥巴替非班注射液是人工合成的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，不僅對(duì)靶點(diǎn)的親和力強(qiáng)（即能抑制血小板聚集），還能通過(guò)抑制玻璃基蛋白（Vitronectin）受體而抑制血管平滑肌生長(zhǎng)，從而阻止動(dòng)脈血管再阻塞。巴替非班于2020年取得國(guó)家藥監(jiān)局上市許可受理，有望在2022年迎來(lái)獲批喜訊。

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參考文獻(xiàn)：
[1]Ayloo S , Lazo C G , Sun S , et al. Pericyte-to-endothelial cell signaling via vitronectin-integrin regulates blood-CNS barrier.  2022.

[2]Iris, Schvartz, and, et al. Vitronectin[J]. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 1999.