白細(xì)胞介素15（interleukin-15，IL-15）是一種可溶性細(xì)胞因子，具有激活T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞，并介導(dǎo)這些細(xì)胞的增殖和存活，由于IL-15在抗腫瘤、促炎癥、抗感染中的重要作用，逐漸成為制藥企業(yè)追捧的新秀。下面我們一起來認(rèn)識下IL-15。

IL-15的發(fā)現(xiàn)
1994年IL-15被Burton 和Grabstein兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室同時(shí)報(bào)道，認(rèn)為其是T細(xì)胞生長因子。

IL-15介導(dǎo)的信號通路
 

IL-15細(xì)胞內(nèi)信號通路[1]

在一種情況下（右），IL-15與其在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的高親和力IL-15Rα結(jié)合，并反過來呈遞給IL-2 /15Rβγ異二聚體，隨后，效應(yīng)細(xì)胞的激活可以通過三種不同的途徑進(jìn)行：1）涉及JAK / STAT激活，磷酸化的STAT蛋白形成異二聚體，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活；2）將Shc募集到IL-2 /15Rβ鏈上的磷酸化位點(diǎn)，然后激活Grb2；3）Grb2可以沿著PI3K途徑繼續(xù)磷酸化Akt，或者可以結(jié)合鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS激活RAS–RAF，最終激活MAPK。

在另一種情況下（左），在肥大細(xì)胞中，IL-15通過獨(dú)特的受體鏈IL-15RX發(fā)出信號，從而激活JAK2 / STAT5途徑。IL-15還可以與常見的γ鏈結(jié)合，以通過Tyk2 / STAT6傳遞其信號，從而啟動生存（Bcl-XL）和Th2免疫應(yīng)答。使用抗IL-15R抗體的可防止IL-15通過其受體結(jié)合和發(fā)出信號。靶向JAK / STAT途徑的抑制劑可防止STAT異二聚體活化和轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核。蛋白酶體抑制劑如硼替佐米可防止NF-κB和Myc的活化。值得注意的是，這些療法都靶向惡性細(xì)胞中的IL-15信號傳導(dǎo)，但這可能對依賴IL-15的正常細(xì)胞產(chǎn)生影響。

IL-15的免疫調(diào)節(jié)作用
IL-15具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞，特別是NK細(xì)胞、記憶性CD8+T細(xì)胞的存活、增殖與功能。IL-15對免疫細(xì)胞的最重要作用以及可能參與抗腫瘤的免疫反應(yīng)如下圖：

IL-15的抗腫瘤活性[2]

IL-15與IL-2，誰更勝一籌？
IL-15與IL-2結(jié)構(gòu)十分相似，同屬于螺旋型細(xì)胞因子家族。IL-15的異三聚體受體與IL-2受體共用IL-2R/IL-15 Rβ（CD122）和共同γc鏈(CD 132)，由于這些共同的受體成分和共用JAK 1/JAK 3/STAT 5信號通路，IL-15與IL-2具有相同的功能，包括刺激T細(xì)胞增殖、產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、刺激B細(xì)胞合成免疫球蛋白以及NK細(xì)胞的產(chǎn)生和持續(xù)存活。

然而，在許多適應(yīng)性免疫應(yīng)答中，IL-2和IL-15具有獨(dú)特且常為競爭性的作用。主要有以下四點(diǎn)：

1、Tregs細(xì)胞的調(diào)節(jié)激活需要IL-2，而非IL-15。

2、與IL-15相反，IL-2通過激活誘導(dǎo)的CD8 +效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞死亡從而抑制T細(xì)胞反應(yīng)。

3、IL-15對NK、效應(yīng)細(xì)胞CD8+和記憶表型CD8+T細(xì)胞的分化起著必不可少的作用。

4、臨床前研究標(biāo)明，IL-15與IL-2的毒性不同，與IL-2相比，IL-15幾乎觀察不到血管毛細(xì)血管滲漏。

這些因素使得IL-15成為腫瘤免疫策略中更具潛力的細(xì)胞因子。

IL-2與其受體IL-2R的相互作用對比IL-15與其受體IL15R的相互作用[3]

IL-15的藥物研發(fā)
國內(nèi)尚無IL-15靶點(diǎn)產(chǎn)品上市，尚處于臨床試驗(yàn)階段。國內(nèi)在研公司為恒瑞醫(yī)藥，SHR-1501（IL-15融合蛋白）為恒瑞醫(yī)藥公司的自主研發(fā)產(chǎn)品，于2019年5月14日獲批開展SHR-1501臨床試驗(yàn)。此外，SHR-1316將聯(lián)合SHR-1501（PD-L1單抗藥物）用于治療失敗的晚期惡性腫瘤患者。BJ-001是博際生物自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠�的世界首個(gè)腫瘤靶向性IL-15融合蛋白。2019年12月4日，BJ-001已經(jīng)在美國得克薩斯圣安東尼奧市的Next Oncology臨床中心成功地完成了第一例病人首次給藥。

國外有多個(gè)IL-15靶點(diǎn)產(chǎn)品仍處于臨床試驗(yàn)階段，其中最值得關(guān)注的是IL-15超級激動劑ALT-803，為IL-15蛋白N72D突變后結(jié)合IL-15Ra及IgG1Fc共同表達(dá)的融合蛋白，能夠同時(shí)靶向IL-2和IL-15Rβγ途徑，由Altor BioScience公司研發(fā)。一項(xiàng)1期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Nivolumab (PD-1抗體，Opdivo)聯(lián)合ALT-803治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的能夠明顯延長患者長期生存。另一個(gè)值得關(guān)注是BNZ-1，是IL-2、IL-9和IL-15的多細(xì)胞因子抑制劑，由Bioniz生物制藥公司研發(fā)，I/II期臨床試驗(yàn)顯示，BNZ-1治療難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤具有良好的安全性和有效性。

目前，科研及早期臨床研究，大部分采用原核表達(dá)蛋白試劑。真核表達(dá)是近年來常用的一種表達(dá)重組蛋白的手段，它補(bǔ)充了一些原核蛋白表達(dá)系統(tǒng)中所缺乏的功能，利用真核表達(dá)系統(tǒng)可誘導(dǎo)高效表達(dá)，表達(dá)出的蛋白更具有天然活性而不是降解或是形成包涵體。而哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的真核蛋白與天然蛋白的結(jié)構(gòu)、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號、加工、分泌等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。

國內(nèi)做蛋白的廠商大部分系原核為主，北京同立海源生物是一家成熟的GMP級重組蛋白研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)，十余年專注哺乳動物細(xì)胞表達(dá)真核蛋白研發(fā)，具備多個(gè)品種械字號體外診斷試劑的生產(chǎn)資質(zhì)，制藥級生產(chǎn)車間和藥用包材，保障了產(chǎn)品的高性能和高穩(wěn)定性，支持細(xì)胞藥物研發(fā)企業(yè)申報(bào)臨床，在業(yè)內(nèi)取得了良好的品牌效應(yīng)。

結(jié)語
以免疫細(xì)胞因子作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)已經(jīng)成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，比如IL-6、IL-2抑制劑。IL-15從發(fā)現(xiàn)至今，已有二十余年，靶向IL-15潛在抑制劑均處在研發(fā)當(dāng)中，探索IL-15抑制的治療潛力之旅還遠(yuǎn)未結(jié)束。誰能成為首個(gè)上市的IL-15抑制，我們拭目以待。

以上就是IL-15的故事，希望各位小伙伴能夠喜愛，如有疑問，歡迎后臺交流，謝謝！

參考文獻(xiàn)

1. Anjali Mishra, Laura Sullivan and Michael A. Caligiuri. Molecular Pathways: Interleukin-15 Signaling in Health and in Cancer, Clinical Cancer Research, 2014, 20(8). DOI: 10.1158/1078-0432.

2. Marek Jakobisiak, Jakub Golab, Witold Lasek, Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy, Cytokine & Growth Factor Reviews, 22(2), 2011. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2011.04.001.

3. Jason C. Steel, Thomas A. Waldmann, John C. Morris, Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer, Trends in Pharmacological Sciences, 33(1), 2012. https://doi.org/10.1016/j.tips.2011.09.004.

4. Margolin K, Morishima C, Velcheti V, Miller JS, Lee SM, Silk AW, Holtan SG, Lacroix AM, Fling SP, Kaiser JC, Egan JO, Jones M, Rhode PR, Rock AD, Cheever MA, Wong HC, Ernstoff MS. Phase I Trial of ALT-803, A Novel Recombinant IL15 Complex, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5552-5561. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0945.

5. ClinicalTrials.gov.

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