文章原創(chuàng)為：莫名 文章來源于：醫(yī)藥魔方Pro

靶向蛋白降解劑（TPD）相比傳統(tǒng)的小分子抑制劑具有潛在優(yōu)勢。PROTAC、LYTAC等異雙功能分子同時“捕獲”效應(yīng)蛋白（如E3連接酶）及興趣蛋白（POI，即靶蛋白），以誘導(dǎo)致病蛋白通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）或溶酶體途徑降解。

然而，從藥理學(xué)的角度，嵌合體類藥物（如PROTAC為蛋白水解靶向嵌合體，LYTAC為溶酶體靶向嵌合體）具有自身的一些挑戰(zhàn)。從結(jié)構(gòu)上來說，嵌合體由一個linker連接兩個binder組成，往往展現(xiàn)出較差的類藥特性，導(dǎo)致分子在作用部位的積累不足，增加了“off-target”或“off-tissue, on-target”的風(fēng)險。從機(jī)制上來說，有效的TPD需要形成嵌合體-效應(yīng)蛋白-興趣蛋白（chimera–effector–POI）三元復(fù)合物，這需要局部劑量和蛋白質(zhì)豐度之間的精確時空協(xié)調(diào)，為藥物開發(fā)和遞送帶來了進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。

為解決這些問題，12月3日，發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上的一項(xiàng)研究中，來自威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的一個科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個將興趣蛋白binder-效應(yīng)蛋白偶聯(lián)物（POI binder–effector protein conjugates）靶向遞送到患病部位的平臺。

利用血小板回到傷口區(qū)域并在激活后釋放其表面和細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物的能力，研究團(tuán)隊(duì)首先將興趣蛋白（POI，即靶蛋白）的配體（binder）預(yù)先“拴到”血小板中的分子伴侶熱休克蛋白90 （HSP90）上（采用共價結(jié)合，不改變HSP90的功能）。基于HSP90能夠調(diào)節(jié)蛋白降解的特性，科學(xué)家們創(chuàng)建了一個能夠在體內(nèi)降解細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外POI的新型TPD平臺——血小板降解劑（degrader platelets，DePLT）。

DePLT在出血性病變內(nèi)降解細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外POI（來源：Nature Biotechnology）

研究人員預(yù)計，DePLT會特異性粘附在出血性病變上，并在凝血級聯(lián)激活后釋放興趣蛋白（POI）配體–HSP90偶聯(lián)物。激活的DePLT可通過兩種模式介導(dǎo)靶細(xì)胞的靶向蛋白降解：1）裝載進(jìn)血小板衍生微粒（PMP）中的HSP90可以劫持UPS來降解細(xì)胞內(nèi)的POI，2）釋放到環(huán)境中的游離HSP90可以誘導(dǎo)細(xì)胞外POI的溶酶體降解。

激活的DePLT通過PMP介導(dǎo)的膜融合轉(zhuǎn)移BRD4配體標(biāo)記的HSP90到癌細(xì)胞中，然后通過UPS降解BRD4。（來源：Nature Biotechnology）

在乳腺癌細(xì)胞中，研究人員使用BRD4作為DePLT降解細(xì)胞內(nèi)POI的案例。DePLT將預(yù)先標(biāo)記了BRD4配體的HSP90包裝到PMP中，然后遞送到靶細(xì)胞，在靶細(xì)胞中與BRD4形成二元復(fù)合物，啟動UPS介導(dǎo)的降解。此外，研究還觀察到，預(yù)先標(biāo)記了PD-L1配體的HSP90從活化的血小板中釋放出來，之后捕獲癌細(xì)胞表面的PD-L1，并通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1 （LRP-1）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞，重定向PD-L1進(jìn)行溶酶體降解。

DePLT釋放PD-L1配體標(biāo)記的胞外HSP90，利用溶酶體機(jī)制降解癌細(xì)胞上的PD-L1。（來源：Nature Biotechnology）

在術(shù)后乳腺癌小鼠模型中，靶向BRD4的DePLT有效抑制了癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，靶向PD-L1的DePLT成功觸發(fā)了抗癌免疫應(yīng)答。

據(jù)悉，接下來，研究團(tuán)隊(duì)將致力于提升DePLT技術(shù)的可控性，以促進(jìn)該技術(shù)的臨床應(yīng)用。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02495-7
[2]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/Z7dX2DgovOEvMOLHn0t4-Q?token=862444931&lang=zh_CN