不同強度運動對糖尿病造模大鼠的血清IL-6.β2-MG及腎臟TGF-β1蛋白表達的影響
【摘要】目的
探究不同強度運動干預在糖尿病造模過程對血清白細胞介素6( interleukin6,I-6)、β2微球蛋白(B2 microglobulin,2MG)和腎臟轉(zhuǎn)化生長因子l( transforming growth factor-1,TGF-B1)的影響。方法選取50只SD雄性大鼠,隨機分為正常對照組、糖尿病對照組、低強度運動組、中等強度運動組和高強度運動組5組,每組10只正常對照組普通飼料喂養(yǎng),糖尿病對照組、低強度運動組、中等強度運動組、髙強度運動組髙糖高脂喂養(yǎng),糖尿病對照組籠中自由活動,低強度運動組、中等強度運動組、高強度運動組實驗期間分別進行不同負荷的跑臺運動。腎臟組織以過碘酸六胺銀( periodic acidsilver methenamine,PASM)染色。酶聯(lián)免疫吸附測定( enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測大鼠血清中I6、全自動生化儀檢測血清B2MG的濃度。 Western blot檢測大鼠腎臟組織TGFB1蛋白表達。結(jié)果PASM染色結(jié)果顯示正常對照組腎小球結(jié)構(gòu)清晰,基底膜無明顯改變;糖尿病對照組、低強度運動組腎小球基底膜有所增厚,系膜區(qū)眀顯増寬;中等強度運動組、高強度運動組腎小球基底無明顯増厚,系膜區(qū)輕微增寬。 ELISA結(jié)果顯示,與正常對照組、糖尿病對照組相比,低強度運動組和中等強度運動組血淸I-6水平均明顯下降(P<0.05)。各組大鼠之間血清B2MG水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 Western blot結(jié)果表明各組間TGF-B1的表達水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論在糖尿病造模過程中,8周耐力運動可通過降低機體血清I-6水平并保護腎臟組織結(jié)構(gòu),且中等強度耐力運動保護作用最為顯著。
【關鍵詞】2型糖尿病;耐力運動;腎臟損傷
糖尿病是以血糖升高為主要表現(xiàn)的慢性代謝性疾病之一,主要是由于胰島素完全缺乏或相對缺乏所致。世界衛(wèi)生組織估計全球有超過3.46億人患有糖尿病 在沒有任何干預的情況下,到2030年這一數(shù)據(jù)可能會增加一倍以上。腎損傷、氧化應激、低度炎癥是2型糖尿病(type2 diabetes mellitus,T2DM)診斷前通常遇到的主要并發(fā)癥2。白細胞介素6( interleukin6,Il-6)被認為是促炎細胞因子和T2DM的預測因子,是導致胰島素抵抗和血糖穩(wěn)態(tài)惡化重要因子;并且IL-6濃度對腎小球早期損害較其他指標更敏感L血清中β2-微球蛋白(β2 microglobulin,β2MG)水平可以反映出機體腎小管功能早期損害,是糖尿病腎病早期診斷指標之一。轉(zhuǎn)化生長因子B1( transforming growth factor-B1,TGF-B1)家族中最重要的因子,可促進細胞外基質(zhì)( extracellular matrix,ECM)的增多,導致腎組織纖維化,促使腎臟疾病的進一步發(fā)展。本實驗應用高糖高脂膳食聯(lián)合注射鏈脲佐菌素( streptozotocin,STZ)建立T2DM大鼠模型,并在模型建立過程中施加不同強度的運動干預,探討運動干預對T2DM大鼠造模過程中血清IL6、β2-MG及腎臟TGF-B1的影響,研究運動防治糖尿病的機制
1資料與方法
1.1試劑與儀器
STZ(批號:WXBC6558V,美國 sIgma生物技術公司);大鼠l-6酶聯(lián)免疫吸附試驗( enzyme- linked immunosorbent assay, ELISA)試劑盒(批號:13316123115,武漢博士德,中國)、B2-MG檢測試劑盒
(批號:Y70110,伊利康生物技術有限公司);TGFB1兔抗大鼠一抗(批號:21898,武漢 Proteintech公司,中國)、羊抗兔IgG(批號:LK2001,天津三箭,中國)大鼠跑臺ZSPT型(北京眾實迪創(chuàng)科技發(fā)展有限公司)全自動生化儀(羅氏分析儀 COBAS-O-701)。大鼠飼料(武漢普瑞致醫(yī)生物科技有限公司),高糖高脂飼料配方:基礎飼料64.5%、豬油10%、蛋黃粉5%、膽固醇2%、膽酸鈉0.5%、蔗糖18%
1.2動物分組及造模
實驗方案經(jīng)倫理委員會批準后,向湖北省實驗動物研究中心購買6周齡SPF級雄性SD大鼠(許可證
號:SCXK(鄂)2015-0018,No.42000600025097)50只。飼養(yǎng)條件為室溫20~22℃、相對濕度40%~70%,光照周期12h,自由進食、飲水。實驗在武漢體育學院SPF級實驗房進行。適應性喂養(yǎng)1周后,隨機分為5組:正常對照組、糖尿病對照組、低強度運動組、中等強度運動組、高強度運動組,每組10只,實驗結(jié)束時高強度運動組死亡 1只。正常對照組普通飼料喂養(yǎng),糖尿病對照組高糖高脂飼料喂養(yǎng),均籠中自由活動;低強度運動組、中等強度運動組、高強度運動組高糖高脂喂養(yǎng),期間分別進行8周不同負荷的跑臺運動參照 Bedford研究,本實驗運動方案設計為:低強度運動組跑臺速度為8m/min,最大攝氧量(maximal oxygen consumption,VO2max)52.9%,坡度為0°;中等強度運動組跑臺速度為15m/min,VO2max 64%,坡度為5°;高強度運動組跑臺速度為20m/min,VO2max76%,坡度為10°。每周訓練5次,每次1h共8周。于第八周末,隔夜禁食不禁水12h,正常對照組一次性腹腔注射0. 1 mmol/L的檸檬酸緩沖液(30mg/kg),糖尿病對照組、低強度運動組、中等強度運動組、高強度運動組一次性腹腔注射2%的STZ溶液(308/kg注射STZ第八天隔夜禁食,10%水合氯醛腹腔注射麻醉,摘眼球取血,離心取血清,剖腹取腎臟組織,部分用于組織切片與染色;部分凍存用于 Western blot
檢測
1.3腎組織過碘酸六胺銀( periodic acid-silverine,PASM)染色
根據(jù)常用方法制作肝組織石蠟切片,脫蠟水化后進行PASM染色,顯微鏡下拍照。
1.4血清指標檢測檢測
采用 ELISA法檢測血清IL-6:將已稀釋好的親和素過氧化物酶復合物工作液( avidin-biotin perozdase complex,ABC)和TMB顯色液在37℃中平衡30min。配置4000pg/ml、2000pg/ml、1000pg/ml、500 pg/ml、250pg/ml、125pg/ml、62.5pg/ml梯度濃度的標準品各100μ1依次加入一排7孔中,1孔只加樣品稀釋液的作為零孔,直接加樣品100μl;蓋上酶標板恒溫(37℃)反應1.5h;將準備好的生物素抗大鼠IL6抗體工作液按每孔1001依次加入(TMB空白顯色孔除外)。酶標板加上封板膜,37℃反應1h;緩沖液沖洗3次;ABC工作液按每孔100l依次加入(TMB空白顯色孔除外)。酶標板加上封板膜,37℃反應30min;沖洗5次,按每孔90l依次加入TMB顯色液,恒溫37℃,反應0.5h(避光);按每孔100dl依次加入TMB終止液;用酶標儀在450nm測定各孔吸光度值。采用全自動生化儀檢測血清β2MG指標
1.5 Western blot檢測腎組織TGFB1表達水平
剪取約50mg組織,加入總蛋白提取液,勻漿,9000r/min,4℃離心10min。蛋白濃度測定采用聚氰基丙烯酸正丁酯( bicinchoninic acid,BCA)法。十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳( sodium dodecylsulfate- polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE)上樣量40g,電壓調(diào)至100,溴酚藍遷至分離膠底部0.5cm處,出膠。免疫蛋白印跡操作轉(zhuǎn)膜,電轉(zhuǎn)完畢后,將電轉(zhuǎn)膜置于5%的脫脂奶粉[吐溫-20-三羥甲基氨甲烷緩沖鹽溶液( Tris bufieredsaline with tween20,TBST)配制]中封閉,37℃1h。一抗與靶蛋白的
檢測
1.3腎組織過碘酸六胺銀( periodic acid-silverine,PASM)染色
根據(jù)常用方法制作肝組織石蠟切片,脫蠟水化后進行PASM染色,顯微鏡下拍照。
1.4血清指標檢測檢測
采用 ELISA法檢測血清IL-6:將已稀釋好的親和素過氧化物酶復合物工作液( avidin-biotin perozdase complex,ABC)和TMB顯色液在37℃中平衡30min。配置4000pg/ml、2000pg/ml、1000pg/ml、500 pg/ml、250pg/ml、125pg/ml、62.5pg/ml梯度濃度的標準品各100μ1依次加入一排7孔中,1孔只加樣品稀釋液的作為零孔,直接加樣品100μl;蓋上酶標板恒溫(37℃)反應1.5h;將準備好的生物素抗大鼠IL6抗體工作液按每孔1001依次加入(TMB空白顯色孔除外)。酶標板加上封板膜,37℃反應1h;緩沖液沖洗3次;ABC工作液按每孔100l依次加入(TMB空白顯色孔除外)。酶標板加上封板膜,37℃反應30min;沖洗5次,按每孔90l依次加入TMB顯色液,恒溫37℃,反應0.5h(避光);按每孔100dl依次加入TMB終止液;用酶標儀在450nm測定各孔吸光度值。采用全自動生化儀檢測血清β2MG指標
1.5 Western blot檢測腎組織TGFB1表達水平
剪取約50mg組織,加入總蛋白提取液,勻漿,9000r/min,4℃離心10min。蛋白濃度測定采用聚氰基丙烯酸正丁酯( bicinchoninic acid,BCA)法。十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳( sodium dodecylsulfate- polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE)上樣量40g,電壓調(diào)至100,溴酚藍遷至分離膠底部0.5cm處,出膠。免疫蛋白印跡操作轉(zhuǎn)膜,電轉(zhuǎn)完畢后,將電轉(zhuǎn)膜置于5%的脫脂奶粉[吐溫-20-三羥甲基氨甲烷緩沖鹽溶液( Tris bufieredsaline with tween20,TBST)配制]中封閉,37℃1h。一抗與靶蛋白的
結(jié)合,一抗孵育4℃過夜。TBST搖床洗滌,反復稀釋)室溫下于搖床孵育Ⅰh,TBST搖床洗滌,反復4次,每次5min。將膜浸入配制好的電化學發(fā)光(electrochemiluminescence,ECL)中,室溫下孵育1min并輕輕搖動。然后將膜放入熒光化學發(fā)光凝膠成像系統(tǒng),成像得到圖片
1.6統(tǒng)計學處理
采用SPSS20.0數(shù)據(jù)軟件包進行統(tǒng)計學分析。切片圖像采用定性分析。定量資料以均數(shù)±標準差(x士s)表示,多組間的比較采用單因素方差分析,兩組間均數(shù)比較采用ISDt檢驗,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義
2結(jié)果
2.1各組大鼠腎臟PASM染色結(jié)果
正常對照組腎小球結(jié)構(gòu)清晰,基底膜無明顯改變。糖尿病對照組、低強度運動組腎小球基底膜有所增厚，系膜區(qū)明顯增寬。中等強度運動組、高強度運動組腎小球基底無明顯增厚,系膜區(qū)輕微增寬,見圖1
1.6統(tǒng)計學處理
采用SPSS20.0數(shù)據(jù)軟件包進行統(tǒng)計學分析。切片圖像采用定性分析。定量資料以均數(shù)±標準差(x士s)表示,多組間的比較采用單因素方差分析,兩組間均數(shù)比較采用ISDt檢驗,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義
2結(jié)果
2.1各組大鼠腎臟PASM染色結(jié)果
正常對照組腎小球結(jié)構(gòu)清晰,基底膜無明顯改變。糖尿病對照組、低強度運動組腎小球基底膜有所增厚，系膜區(qū)明顯增寬。中等強度運動組、高強度運動組腎小球基底無明顯增厚,系膜區(qū)輕微增寬,見圖1
采用余丹等8的造模方案,即采用高糖高脂膳食方案已經(jīng)是一種理想的T2DM動物模型造模方法,并且已有學者發(fā)現(xiàn)由STZ誘導形成的大鼠糖尿病腎功能損害與人類相關損傷的形成非常相似10 糖尿病造模組PASM染色觀察結(jié)果顯示,其系膜區(qū)明顯增寬,同時基底膜厚度有所增加,說明產(chǎn)生一定程度的基質(zhì)成分積累,推測是腎小球功能代償性改變而低強度運動組為低強度運動干預,對腎小球組織結(jié)構(gòu)的改變中同樣出現(xiàn)了一定程度的腎小球基底膜及系膜區(qū)的病理改變,說明低強度運動的干預效果欠佳。但中等強度運動組、高強度運動組的腎臟組織結(jié)構(gòu)未出現(xiàn)明顯的病理改變,腎小球的基底膜無明顯增厚,系膜區(qū)僅輕微增寬,說明運動干預糖尿病的形成過程中,運動強度需要達到中度及以上時,對腎小球的濾過功能改善會有更好的效果。本研究顯示中、高運動強度,對糖尿病造模形成過程中腎臟腎小球功能的影響有一定改善。但PASM染色對腎小球基底膜的染色顯示尚缺乏精確性,腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)顯示才能更好的說明其結(jié)構(gòu)與功能的狀態(tài),將在今后的課題中進步深入研究。本研究采用的運動方案參考 Bedford等(研究方案,分別為52.9%VO2max、64%VO2max、76%VO2max時間長度為1h,三種運動方案屬于長時間的耐力運動,且本次實驗的研究結(jié)果中等強度運動組和低強度運動組的血清Il-6含量顯著低于糖尿病造模組和對照組(P<0.05)。 Hopps等研究發(fā)現(xiàn)抗炎作用與運動方式和強度以及持續(xù)時間有關,與本研究
結(jié)果相同。馬濤等2研究發(fā)現(xiàn),通過對高脂膳食大鼠進行游泳運動干預可以降低血清TNFα和IL-6水平。唐暉等研究發(fā)現(xiàn)長期的耐力訓練會降低骨骼肌IL-6mRNA的表達。大量研究發(fā)現(xiàn)單次運動后
IL-6濃度明顯升高,并且收縮肌肉中釋放的ⅠL-6造成運動后血Il-6水平的增加13。缺乏運動可導致內(nèi)臟脂肪累積,促進炎癥細胞滲透入脂肪組織,增加脂肪因子沉積并導致代謝性炎癥,但是長期低強度運動可增
加抗炎因子并預防多種慢性疾病的發(fā)生。本次實驗中等強度運動組和低強度運動組血清Ⅰ-6水平顯著降低,體現(xiàn)岀長期的中低強度的耐力訓練可降低造模過程中炎癥因子水平,提升機體的抗炎能力,預防慢性炎癥對內(nèi)臟器官的進一步損害。但本研究結(jié)果顯示高強度運動組血清IL-6含量沒有顯著下降,可能與高強度運動組運動量過大有關,具體機制還有待進一步研究。本實驗中各組間血清β2MG水平?jīng)]有顯著性
結(jié)果相同。馬濤等2研究發(fā)現(xiàn),通過對高脂膳食大鼠進行游泳運動干預可以降低血清TNFα和IL-6水平。唐暉等研究發(fā)現(xiàn)長期的耐力訓練會降低骨骼肌IL-6mRNA的表達。大量研究發(fā)現(xiàn)單次運動后
IL-6濃度明顯升高,并且收縮肌肉中釋放的ⅠL-6造成運動后血Il-6水平的增加13。缺乏運動可導致內(nèi)臟脂肪累積,促進炎癥細胞滲透入脂肪組織,增加脂肪因子沉積并導致代謝性炎癥,但是長期低強度運動可增
加抗炎因子并預防多種慢性疾病的發(fā)生。本次實驗中等強度運動組和低強度運動組血清Ⅰ-6水平顯著降低,體現(xiàn)岀長期的中低強度的耐力訓練可降低造模過程中炎癥因子水平,提升機體的抗炎能力,預防慢性炎癥對內(nèi)臟器官的進一步損害。但本研究結(jié)果顯示高強度運動組血清IL-6含量沒有顯著下降,可能與高強度運動組運動量過大有關,具體機制還有待進一步研究。本實驗中各組間血清β2MG水平?jīng)]有顯著性
差異,可能是因為糖尿病發(fā)展緩慢,在糖尿病造模過程中腎臟損傷程度不足以引起血清β2MG水平發(fā)生變化。糖尿病的腎臟纖維化是糖尿病過程中最嚴重的微血管病變,也是腎衰竭的主要原因。TGF-β1則是糖尿病腎纖維化經(jīng)典信號通路的重要位點,導致多種腎損傷出現(xiàn)進行性腎衰竭,被公認為是最主要的纖維化因子。Boor等對8周齡大鼠進行中等強度運動干預,發(fā)現(xiàn)運動組促纖維化細胞因子TGFB1mRNA表達量降低。毛彥穩(wěn)等研究發(fā)現(xiàn)SD大鼠糖尿病造模6周后,糖尿病組TGF-β1表達含量顯著高于正常對照組。蔣文娟等8研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎組織中TGFB1表達的增加程度與腎臟損害的嚴重程度致,而在本實驗中發(fā)現(xiàn)各組間腎臟損傷因子B2MG變化趨勢和各組間腎臟TGFB1表達趨勢一致。但是各個運動組與糖尿病造模組和對照組間并無顯著性差異,其內(nèi)在機制并不清楚,可能與運動干預階段僅在T2DM動物造模形成過程中有關,相關影響因子對腎臟的影響時間及影響程度不足以引起腎臟TGF-B1表達發(fā)生改變總之,在T2DM大鼠造模過程中,施加8周的耐力運動干預,腎小球基底膜出現(xiàn)一定的改善,對大鼠腎臟組織結(jié)構(gòu)具有一定保護作用,其作用機制可能是通過降低大鼠血清炎癥因子I1-6水平。同時,腎臟損傷因子血清β2MG水平與腎臟纖維化表達因子TGFB1表達并未發(fā)生明顯變化,可能與相關影響因子對腎臟的影響時間及影響程度不足有關,但具體作用機制還需進一步研究。
參考文獻
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聯(lián)系電話：400-016-4066（免費電話）；010-85376599
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