前言
情緒、代謝和炎癥反應(yīng)的失調(diào)與多種疾病有關(guān)，包括精神疾病、代謝疾病和炎癥性疾病。這些反應(yīng)之間的相互作用對于維持生理平衡至關(guān)重要，但其背后的分子機(jī)制尚不清楚。特別是大腦如何調(diào)節(jié)這些復(fù)雜的生理過程，以及這些過程中的神經(jīng)-代謝-免疫相互作用，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
 

這篇文章是由一個多學(xué)科交叉的國際研究團(tuán)隊共同完成的，團(tuán)隊成員包括Yoshimitsu Nakanishi、Mayuko Izumi、Hiroaki Matsushita等多位專家。他們分別來自日本大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院的呼吸醫(yī)學(xué)與臨床免疫學(xué)系、免疫病理學(xué)系、先進(jìn)臨床與轉(zhuǎn)化免疫學(xué)系等多個部門，以及WPI-IFReC（世界前沿國際研究中心免疫學(xué)前沿研究中心）、OTRI（開放與跨學(xué)科研究倡議研究所）、Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.（中外制藥有限公司）等機(jī)構(gòu)。

Semaphorin 6D（SEMA6D）是一種跨膜型腦信號蛋白，具有軸突導(dǎo)向、心臟發(fā)育、骨重建和免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)作用，參與視交叉的形成和皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元連接的消除。此外，SEMA6D的遺傳變異與精神分裂癥、注意力缺陷多動障礙和神經(jīng)質(zhì)的易感性有關(guān)。 該文獻(xiàn)研究聚焦于小鼠杏仁核中的Semaphorin 6D（Sema6d），探討其在情緒、代謝和炎癥輸出中的作用。
 

探索SEMA6D基因在情緒與代謝中的作用
該研究通過全基因組分析揭示了SEMA6D作為一個與人類精神和代謝特征相關(guān)的多效性基因。為了進(jìn)一步探究SEMA6D在行為和代謝中的作用，研究者們對Sema6d基因敲除（Sema6d-/-）小鼠進(jìn)行了一系列的的行為測試，包括開放場測試、高架十字迷宮測試、社交互動測試和強(qiáng)迫游泳測試，以評估SEMA6D在焦慮樣、抑郁樣行為以及社交互動中的功能。
 

圖1：行為學(xué)分析

(C) Representative tracks, time spent in the center, travel distance, and mobile time of wild-type (WT) and Sema6d/ mice in the open-field test (OFT). n = 38.
(D) Representative tracks and time spent in the open arm in the elevated plus maze (EPM) test. n = 27–29
(G) Performance in the forced swimming test. n = 9

高脂飲食下的代謝與炎癥反應(yīng)
研究團(tuán)隊還考察了SEMA6D在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖模型中對系統(tǒng)代謝和炎癥反應(yīng)的影響。通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，研究者們測量了體重、肝臟和脂肪組織重量，以及血液細(xì)胞成分，從而全面評估了代謝和炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食條件下，Sema6d-/-小鼠表現(xiàn)出對肥胖的抗性以及增強(qiáng)的骨髓生成。
 

圖2：分析了高脂飲食喂養(yǎng)的Sema6d-/-小鼠骨髓中的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，包括長期造血干細(xì)胞（LT-HSCs）、多能祖細(xì)胞（MPPs）和髓系祖細(xì)胞（MyPs）的比例。
(F) Representative FACS plots of CD41+ LT-HSCs in the BM.
(G) The proportion of CD41+ LT-HSCs (versus total LT-HSCs) in the BM. n = 5–10.
(H) Representative FACS plots of MyP subpopulations in the BM.
(I) Proportions of CMPs, GMPs, and MEPs (versus MyPs) in the BM. n = 5–10.

杏仁核神經(jīng)回路與SEMA6D信號
利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Visium）和單核RNA測序（snRNA-seq）技術(shù)，研究者們深入分析了SEMA6D在杏仁核神經(jīng)回路中的作用，特別是其對抑制性和興奮性神經(jīng)元之間相互作用的影響。此外，通過Golgi染色和成像質(zhì)譜分析等技術(shù)，研究者們研究了突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)水平，進(jìn)一步揭示了SEMA6D在調(diào)節(jié)全身代謝和炎癥反應(yīng)中的作用。

圖3：使用Visium分析WT和Sema 6d小鼠的大腦

(A) UMAP visualization of the four brain sections, where dots correspond to an individual spot of a Visium Spatial Gene Expression Slide capture area
(B) Spatial location of each cluster in Visium data.
(C) Spatial expression of Sema6d and Plxna4 in WT brain.
(D) Representative images of RNAscope with Sema6d, Plxna4, and Gad2 probes in the amygdala of WT mice. CeA, the central amygdala; BLA, the basolateral amygdala; Scale bars, 500 mm.

神經(jīng)投射與GABA能傳遞
為了探究Sema6d基因缺失對神經(jīng)投射的影響，研究者們對中央杏仁核（CeA）注射了逆行示蹤劑CTB。結(jié)果顯示，Sema6d基因缺失并未影響從基底外側(cè)杏仁核（BLA）到CeA的神經(jīng)投射，表明SEMA6D對神經(jīng)投射的形成非必需，但對杏仁核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。此外，研究者們通過微透析技術(shù)發(fā)現(xiàn)Sema6d基因缺失小鼠腦中的GABA水平降低，而谷氨酸水平未受影響。
 

圖4：WT和Sema6d小鼠腦中GABA的成像質(zhì)譜

圖5：將AAV 8-hSyn-GFP或AAV 8-hSyn-Cre-GFP雙側(cè)注射到Sema 6d小鼠的CeA中

綜上，研究者們可以采用了微透析技術(shù)來精確測量腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，電生理技術(shù)記錄神經(jīng)元的電活動，神經(jīng)示蹤技術(shù)揭示神經(jīng)回路的連接模式，以及光纖記錄技術(shù)實時監(jiān)測神經(jīng)活動，這些先進(jìn)技術(shù)的綜合應(yīng)用對于全面理解某段基因在情緒調(diào)節(jié)、代謝控制和炎癥反應(yīng)中的作用至關(guān)重要。通過這些方法，研究者們能夠精確地描繪出大腦功能中的作用網(wǎng)絡(luò)，為精神、代謝和炎癥疾病的治療提供了新的視角。

參考文獻(xiàn)：Nakanishi, Y., Izumi, M., Matsushita, H., Koyama, Y., Diez, D., Takamatsu, H., ..., Shimada, S., Kang, S., & Kumanogoh, A. (2024). Semaphorin 6D tunes amygdalar circuits for emotional, metabolic, and inflammatory outputs.Neuron, 112(5), 2955–2972.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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