人臍血血漿外泌體（UCB-Exos）具有傷口修復(fù)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肺損傷的作用。本研究旨在探討UCB-Exos對MPTP 誘導(dǎo)的帕金森�。≒D）模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用及其調(diào)節(jié)MAPK P38和ERK1/2信號通路的分子機制。
 

UCB 血漿中的不同成分在體內(nèi)發(fā)揮不同程度的神經(jīng)保護(hù)作用
五組大鼠的體重沒有顯著差異，大細(xì)胞外囊泡（LEv）、UCB-Exos 和 可溶性組分（SF ）不會影響 MPTP 損傷的嗅覺功能。UCB-Exos具有最強的神經(jīng)保護(hù)作用，因為與LEv和 SF相比，它們在緩解運動功能障礙、縮短逃避潛伏期和改善肢體僵硬方面最有效。

UCB-Exos 可改善 MPTP 誘導(dǎo)的 PD 小鼠模型的運動功能障礙和認(rèn)知能力下降
使用 UCB-Exos 治療或預(yù)保護(hù)后，步態(tài)趨于正常，步幅方差和標(biāo)準(zhǔn)差降低。UCB-Exos 對PD小鼠的體重、食物攝入量或肝臟、脾臟、腎臟和結(jié)腸的組織形態(tài)沒有影響。以上結(jié)果再次證實 UCB-Exos 對 PD 的治療有顯著效果，預(yù)防性給藥和后治療均安全有效。
 

UCB-Exos 給藥可減弱 MPTP 誘導(dǎo)的 PD 小鼠模型黑質(zhì)中的 PD 相關(guān)組織學(xué)特征
UCB-Exos 顯著改善了 MPTP 誘導(dǎo)的中腦 IL-6、TNF-α 和 IL-10 水平異常。因此，UCB-Exos 可以抑制神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元丟損傷并減輕神經(jīng)炎癥。預(yù)防性 UCB-Exos 干預(yù)也具有神經(jīng)保護(hù)作用。
 

UCB-Exos 促進(jìn)神經(jīng)元再生
通過共染色 Nestin（干細(xì)胞標(biāo)志物）、Tuj1（未成熟神經(jīng)元標(biāo)志物）和 MAP2（神經(jīng)元標(biāo)志物）來研究UCB-Exos 在維持細(xì)胞干性和神經(jīng)元分化中的作用。結(jié)果顯示，UCB-Exos處理逆轉(zhuǎn)了不同類型神經(jīng)元的丟失。UCB-Exos 干預(yù)維持了黑質(zhì)中 Nestin、Tuj1 和 MAP2 共標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)量。這進(jìn)一步表明 UCB-Exos 通過促進(jìn)MPTP誘導(dǎo)的PD 模型小鼠的神經(jīng)元再生來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。
 

UCB-Exos 逆轉(zhuǎn)的上調(diào) MPTP 誘導(dǎo)的 DEGs 參與“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”和“MAPK 信號通路”的這些發(fā)現(xiàn)表明 UCB-Exos 可以影響神經(jīng)元之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并增強神經(jīng)元活力，其中 MAPK 信號通路可能發(fā)揮重要作用。
 

UCB-Exos在體外可抑制神經(jīng)元氧化損傷并維持神經(jīng)元活性
已在 PD 患者的多巴胺能神經(jīng)元中證實細(xì)胞死亡前的 G2/M 細(xì)胞周期停滯。MN9D 細(xì)胞周期的結(jié)果顯示，MPP 誘導(dǎo) G2/M 期停滯，表明神經(jīng)元活動和生物功能受到抑制。在UCB-Exos干預(yù)和預(yù)保護(hù)隊列中，注意到 G2/M 期細(xì)胞比例降低。因此，UCB-Exos 改善了 MPP 誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯并促進(jìn)了神經(jīng)元干細(xì)胞的增殖和活性。上述研究結(jié)果表明 UCB-Exos 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和基因表達(dá)、維持細(xì)胞內(nèi)能量代謝和穩(wěn)態(tài)，減輕 MPP 的毒理學(xué)損傷，減少廣泛的神經(jīng)元損傷。
 

MAPK p38 和 ERK 信號通路介導(dǎo) UCB-Exos 在多巴胺能神經(jīng)元中的作用
UCB-Exos 在體內(nèi)和體外均顯著抑制 α-Syn、p-α-Syn 的表達(dá)以及 TH 的缺失。PD 模型組磷酸化 ERK （p-ERK） 和磷酸化 MAPK p38 （p-p38） 的表達(dá)在體內(nèi)和體外均顯著增加，而在 UCB-Exos 干預(yù)后磷酸化ERK p38的表達(dá)顯著降低。此外，Q-PCR 檢測中腦組織和多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞系中 Hspb1 和 Ppef2 基因的 mRNA 表達(dá)水平，證實UCB-Exos 可以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的這兩個基因的異常表達(dá)。
 

總結(jié)
此次研究綜合評價了 UCB-Exos 對神經(jīng)保護(hù)作用的影響，并表明通過調(diào)節(jié) HspB1 和 Ppef2 的轉(zhuǎn)錄水平抑制 MAPK p38 和 ERK 1/2 信號通路的過度磷酸化可能是 UCB-Exos 改善 PD 相關(guān)病理特征的關(guān)鍵機制。這些發(fā)現(xiàn)對 UCB-Exos 治療神經(jīng)退行性疾病的臨床應(yīng)用具有重要意義。

但是，UCB-Exos 在不可再生和有限來源方面存在限制，除非 UCB-Exos 的安全性得到保證，否則不能用于 PD 的臨床治療。識別外泌體中的靶分子并開發(fā)藥物或工程外泌體來調(diào)節(jié)這些靶分子以進(jìn)行臨床試驗至關(guān)重要。因此，從 臍帶血（UCB ）對干細(xì)胞進(jìn)行分類后獲得特異性細(xì)胞衍生的外泌體，并開發(fā)可再生且可靠的工程外泌體用于治療帕金森病，是我們未來的研究方向。

文獻(xiàn)來源：
Ye, J., Sun, X., Jiang, Q. et al. Umbilical cord blood-derived exosomes attenuate dopaminergic neuron damage of Parkinson's disease mouse model.J Nanobiotechnol 22,567(2024). https://doi.org/10.1186/s12951-024-02773-1

作者簡介：
桑明教授：博士，教授，碩導(dǎo)。現(xiàn)任湖北醫(yī)藥學(xué)院第四臨床學(xué)院副院長、襄陽市第一人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任。中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會倫理法醫(yī)教育學(xué)組委員，湖北省實驗動物學(xué)會常務(wù)理事，湖北省藥理學(xué)會理事、中藥藥理專業(yè)委員會常務(wù)委員，湖北省生物信息學(xué)會理事，湖北省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會青年工作委員會委員。襄陽市政府津貼獲得者。《湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報》編委、《中國比較醫(yī)學(xué)雜志》編委、《中國實驗動物學(xué)報》通訊編委，F(xiàn)rontiers in Immunology (IF=7.56)、Neurotoxicity Research (IF=3.91)、Journal of Leukocyte Biology (IF=4.96)、DNA and Cell Biology (IF=3.31)等SCI期刊審稿人。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)博士畢業(yè)。

2016年獲國家留學(xué)基金資助在英國萊斯特大學(xué)訪學(xué)。主持和參與完成國家和省級基金6項，參與了國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）和“十二五”國家科技重大專項課題等重大項目。研究成果獲授權(quán)發(fā)明專利1項。獲湖北省科技進(jìn)步獎三等獎1項。發(fā)表SCI論文10余篇。參與編寫教材2部，英文版留學(xué)研究生教材“醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)”副主編。

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