本文來(lái)源于：莫名 本文原創(chuàng)為：醫(yī)藥魔方Pro

CAR-T細(xì)胞療法為癌癥治療帶來(lái)了變革，尤其是用于一些血癌的治療。然而，不可忽視的問(wèn)題是，許多患者會(huì)對(duì)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥性。12月23日，來(lái)自City of Hope的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在Nature Biomedical Engineering雜志上發(fā)表了一項(xiàng)最新成果。研究開(kāi)發(fā)了一種全新的系統(tǒng)——zip sorting，該系統(tǒng)有望幫助克服CAR-T細(xì)胞療法耐藥性難題。

來(lái)源：Nature Biomedical Engineering

“過(guò)去，研究人員更多的是嘗試克服腫瘤用來(lái)逃避免疫療法的單一策略。由于載體系統(tǒng)DNA包裝能力的限制，工程改造T細(xì)胞來(lái)同時(shí)對(duì)抗腫瘤用于免疫逃逸的多種策略一直具有挑戰(zhàn)性。我們的研究開(kāi)發(fā)了一種新的方法，來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞的‘多重改造’，目標(biāo)是同時(shí)克服多種腫瘤免疫逃逸機(jī)制。”共同領(lǐng)導(dǎo)該研究的Scott E. James博士說(shuō)道。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，目前獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法是從患者血液中分離出T細(xì)胞，然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞抗原的CAR，接著將這類CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮抗癌作用。然而，癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)降低抗原表達(dá)（抗原丟失）及誘導(dǎo)免疫抑制等方式，逃避、抑制T細(xì)胞的識(shí)別和攻擊，也即患者對(duì)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生耐藥。

有研究表明，使T細(xì)胞表達(dá)多個(gè)CAR（靶向多個(gè)抗原）有望克服抗原丟失類耐藥，同時(shí)使T細(xì)胞表達(dá)能夠?qū)⒁种菩悦庖邫z查點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)換為共刺激信號(hào)的受體有望增強(qiáng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的活性。然而，由于當(dāng)前基因遞送載體的包裝限制，對(duì)單個(gè)T細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行多重改造充滿挑戰(zhàn)性。

Zip-sorting系統(tǒng)（來(lái)源：Nature Biomedical Engineering）

在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)名為“zip-sorting”的系統(tǒng)，使用雙載體策略，允許同時(shí)靶向多種抗原。此外，該系統(tǒng)還允許使用“轉(zhuǎn)換受體”（switch receptor，turn negative signals from a cancer cell to positive signals），以降低T細(xì)胞耗竭（另一種腫瘤免疫逃逸機(jī)制）。研究人員利用這種新系統(tǒng)使T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)多達(dá)4個(gè)CAR（靶向CD19, CD20, CD79b和BAFF-R），同時(shí)共表達(dá)3個(gè)轉(zhuǎn)換受體(PD-1-OX40 and FasBB switch receptors)。結(jié)果顯示，T細(xì)胞增殖更多，壽命更長(zhǎng)，且表現(xiàn)出更好的抗腫瘤活性。在同源小鼠模型中，表達(dá)多個(gè)CAR和轉(zhuǎn)換受體的T細(xì)胞清除了共表達(dá)多種抑制性配體的白血病細(xì)胞抗原異質(zhì)性群體。也就是說(shuō)，原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，T細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成同時(shí)克服多種腫瘤耐藥機(jī)制。

多轉(zhuǎn)換受體陣列（multi-switch-receptor arrays）增強(qiáng)了quad-CAR-T細(xì)胞的活性（來(lái)源：Nature Biomedical Engineering）。

研究人員認(rèn)為，zip-sorting系統(tǒng)為開(kāi)發(fā)新型細(xì)胞療法提供了一種強(qiáng)大的方法。不過(guò)，他們也指出，到目前為止，這項(xiàng)工作是在小鼠模型中進(jìn)行的，他們希望能夠優(yōu)化zip-sorting，未來(lái)在人類細(xì)胞中使用這一方法。

值得一提的是，除了使用zip-sorting為T細(xì)胞添加CAR和轉(zhuǎn)換受體外，這項(xiàng)技術(shù)還有其他用途，如用于添加轉(zhuǎn)錄因子，這可能會(huì)使T細(xì)胞增殖得更好；或者用于添加“安全開(kāi)關(guān)”（safety switch），在T細(xì)胞過(guò)度活躍時(shí)耗盡它們。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，基于Zip Sorting技術(shù)的multi-CAR multi-switch-receptor T細(xì)胞有望克服多種機(jī)制的CAR-T細(xì)胞療法耐藥，提升療效，造�；颊摺�

Zip-sorting系統(tǒng)及multi-CAR multi-switch T細(xì)胞總結(jié)（來(lái)源：Nature Biomedical Engineering）

“基于單一的載體，我們對(duì)細(xì)胞的改造是有限的。通過(guò)使用兩種載體以及分選出‘接受’了兩種載體的細(xì)胞，我們可以將對(duì)細(xì)胞改造的范圍增加一倍。更令我們驚訝的是，盡管我們對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行了‘多重’改造，它們依然在腫瘤微環(huán)境中保持了活性。我期待看到，還能添加什么來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的長(zhǎng)期療效。” James博說(shuō)道。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02490-y
[2]https://www.cityofhope.org/preclini