近日，首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)王曉民實(shí)驗(yàn)室賈軍老師及其團(tuán)隊(duì)在Clinical and Translational Medicine雜志發(fā)表題為：“Corticostriatal glutamate-mediated dynamic therapeutic efficacy of electroacupuncture in a parkinsonian rat model.”的文章。本文研究揭示了電針（EA）刺激在6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的帕金森病大鼠模型中具備調(diào)節(jié)皮質(zhì)紋狀體突觸可塑性和降低皮質(zhì)紋狀體部位谷氨酸濃度異常升高的能力。本文為研究皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能回路的調(diào)節(jié)機(jī)制與帕金森�。≒D）患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的相關(guān)性提供了新的視角，為帕金森病的治療提供了理論依據(jù)。

本研究通過(guò)單側(cè)注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）建立PD大鼠模型，探討電針刺激前后100 Hz對(duì)PD模型大鼠的影響。為了確定EA的最佳治療參數(shù)，采用開(kāi)闊場(chǎng)地和旋轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)動(dòng)態(tài)評(píng)估運(yùn)動(dòng)行為。使用免疫電鏡評(píng)估皮質(zhì)紋狀體突觸可塑性，并通過(guò)微透析、體內(nèi)電化學(xué)和高效液相色譜測(cè)量多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的水平。通過(guò)測(cè)量運(yùn)動(dòng)皮層和紋狀體的局部場(chǎng)電位來(lái)記錄神經(jīng)活動(dòng)動(dòng)態(tài)。此外，采用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)來(lái)調(diào)節(jié)皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能神經(jīng)元，并闡明EA在PD大鼠模型中的治療作用機(jī)制。

01、100 Hz電針刺激可改善6-OHDA 損傷大鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，且呈時(shí)間依賴性
首先通過(guò)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)比較了EA刺激的頻率，找到了最佳的EA刺激方式，在特定治療穴位進(jìn)行 100 Hz EA 刺激可有效緩解 6-OHDA 損傷大鼠模型中的運(yùn)動(dòng)障礙，并產(chǎn)生明顯的時(shí)間依賴性。隨后免疫組化結(jié)果顯示，EA刺激并不會(huì)恢復(fù)6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠黑質(zhì)紋狀體（DA）能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量。
 

02、EA 刺激不能恢復(fù) PD 模型大鼠的黑質(zhì)紋狀體能神經(jīng)支配
使用高效液相色譜（HPLC）檢查了中腦和紋狀體樣本中的 DA 水平，結(jié)果表明6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森病大鼠模型的中腦和紋狀體部位DA濃度不會(huì)受EA刺激的影響，為了進(jìn)一步驗(yàn)證 EA 刺激是否激活殘留的黑質(zhì)紋狀體末梢以改善 PD 模型大鼠的運(yùn)動(dòng)障礙，研究人員通過(guò)活體腦化學(xué)系統(tǒng)檢測(cè)無(wú)損傷側(cè)的紋狀體部位不同深度下高鉀刺激所引起DA的釋放，損傷側(cè)的紋狀體部位接收高鉀刺激，均沒(méi)有DA的釋放，說(shuō)明損傷側(cè)紋狀體DA的釋放不受EA刺激的影響，活體腦化學(xué)物質(zhì)實(shí)時(shí)分析系統(tǒng)的應(yīng)用，協(xié)助客戶驗(yàn)證了實(shí)驗(yàn)猜想。搭配上微透析-液相檢測(cè)體系，兩個(gè)方案的聯(lián)合使用極大的提高了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性，也極大的豐富了神經(jīng)科學(xué)研究者的視角，為后續(xù)該設(shè)備在神經(jīng)科學(xué)研究上的應(yīng)用奠定了良好的根基。

03、用 100 Hz EA 刺激治療可逆轉(zhuǎn) PD 模型大鼠皮質(zhì)紋狀體棘可塑性和谷氨酸能傳遞的增強(qiáng)
作者通過(guò)免疫熒光染色技術(shù)觀察囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（vGluT 1）的密度，發(fā)現(xiàn)6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠皮質(zhì)紋狀體軸突末端的密度會(huì)升高，依靠高爾基體浸漬技術(shù)，6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠的神經(jīng)元中觀察到樹(shù)突分支的數(shù)量減少，但是這種減少可被100 Hz EA刺激逆轉(zhuǎn)，EA刺激帕金森模型大鼠組總樹(shù)突長(zhǎng)度和分支數(shù)目有明顯的升高，突觸的結(jié)構(gòu)受EA刺激會(huì)發(fā)生變化。電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)EA刺激導(dǎo)致帕金森模型大鼠皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能神經(jīng)元軸突末端尺寸變小。
 

此外，通過(guò)微透析活體采樣技術(shù)結(jié)合高效液相電化學(xué)檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠背側(cè)紋狀體部位谷氨酸濃度異常升高，在EA刺激下會(huì)有所改善，還進(jìn)行了電生理學(xué)測(cè)試，以評(píng)估三個(gè)實(shí)驗(yàn)組的谷氨酸介導(dǎo)的紋狀體興奮性傳遞，結(jié)果表明EA刺激有效地調(diào)節(jié)帕金森模型大鼠皮質(zhì)紋狀體突觸可塑性，使異常升高的谷氨酸濃度降低。

04、用 100 Hz EA 治療可降低 PD 模型大鼠皮質(zhì)紋狀體高 β 振蕩同步
過(guò)度同步的 β 振蕩已被公認(rèn)為帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的功能性生物標(biāo)志物，為了進(jìn)一步評(píng)估 EA 刺激的動(dòng)態(tài)治療效果，在運(yùn)動(dòng)皮層和背外側(cè)紋狀體中使用長(zhǎng)期植入電極進(jìn)行了同步記錄。EA 治療對(duì)皮質(zhì)紋狀體通路中的同步高 β 振蕩具有動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)作用，對(duì) PD 模型大鼠運(yùn)動(dòng)功能有相似的改善作用。

05、選擇性皮質(zhì)紋狀體抑制減輕 PD 模型大鼠的 β 振蕩、谷氨酸水平和運(yùn)動(dòng)障礙
為了實(shí)現(xiàn)對(duì)皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能神經(jīng)元的選擇性抑制，通過(guò)化學(xué)遺傳技術(shù)在 6-OHDA 損傷大鼠中使用了由藥物 （DREADD） hM4Di 獨(dú)家激活的抑制性受體，使用微透析監(jiān)測(cè)表達(dá)hM4Di并有6- ohda誘導(dǎo)病變的大鼠在給藥前后兩側(cè)背紋狀體谷氨酸的濃度。后續(xù)結(jié)合行為學(xué)分析，微透析-HPLC-ECD檢測(cè)，在體多通道電生理等技術(shù)，證實(shí)了選擇性抑制皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能神經(jīng)元可以改善6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠的過(guò)度同步β振蕩和運(yùn)動(dòng)障礙，降低紋狀體異常升高的谷氨酸濃度。
 

06、EA 的治療效果被慢性皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能激活逆轉(zhuǎn)
為了進(jìn)一步闡明皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能神經(jīng)元在EA刺激治療 6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠中的作用，作者通過(guò)化學(xué)遺傳技術(shù)激活6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能神經(jīng)元來(lái)逆轉(zhuǎn)EA刺激的影響。
 

綜上所述，EA 刺激通過(guò)多種方法對(duì)多巴胺能神經(jīng)元提供神經(jīng)保護(hù)作用，這些作用包括抗神經(jīng)炎癥、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)腸道微生物組。此外，先前的研究表明，EA 可以調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)功能以發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。目前的研究強(qiáng)調(diào)了 EA 干預(yù)對(duì)帕金森病具有顯著的非多巴胺能保護(hù)作用。探索 EA 介導(dǎo)的皮質(zhì)紋狀體谷氨酸傳遞變化（非神經(jīng)保護(hù)作用）與其對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響（神經(jīng)保護(hù)作用）之間的相互作用，可以為 EA 如何緩解 PD 的復(fù)雜病理學(xué)提供關(guān)鍵見(jiàn)解。

07、結(jié)論
本研究揭示了EA治療PD的時(shí)間動(dòng)態(tài)和最佳參數(shù)，它強(qiáng)調(diào)了抑制皮質(zhì)紋狀體谷氨酸傳遞在EA治療PD中的意義。用EA靶向谷氨酸能神經(jīng)元有望作為一種非多巴胺能干預(yù)治療PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和異常神經(jīng)活動(dòng)。

文獻(xiàn)來(lái)源：
Jiang X, Sun M, Yan Y, Wang Y, Fan X, Wei J, Wang K, Liang P, Wang Z, Wang J, Wang X, Jia J. Corticostriatal glutamate-mediated dynamic therapeutic efficacy of electroacupuncture in a parkinsonian rat model. Clin Transl Med. 2024 Dec;14(12):e70117. doi: 10.1002/ctm2.70117. PMID: 39627032; PMCID: PMC11614550.

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