以下文章來(lái)源于閑談 Immunology ，作者谷語(yǔ)

即使在氧充分的條件下（有氧糖酵解/Warburg效應(yīng)），癌細(xì)胞上調(diào)葡萄糖的糖酵解途徑形成乳酸，這個(gè)過(guò)程被認(rèn)為是惡性腫瘤的標(biāo)志。代謝活躍的癌細(xì)胞導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)消耗、缺氧、酸性、有毒的代謝物富集的腫瘤微環(huán)境，抑制免疫系統(tǒng)。

腫瘤細(xì)胞代謝與腫瘤微環(huán)境（Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531）

1、Hippo Pathway Hippo通路控制細(xì)胞增殖、器官大小和組織穩(wěn)態(tài)。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和TAZ組成。 當(dāng)該通路被激活時(shí)，上游信號(hào)磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，從而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通過(guò)14-3-3蛋白被隔離在細(xì)胞質(zhì)中，并被E3連接酶β-TRCP降解。

Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322
然而，當(dāng)Hippo信號(hào)通路關(guān)閉時(shí)，YAP/TAZ易位到細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)域(TEAD)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，誘導(dǎo)致癌靶基因的表達(dá)。

Hippo通路受到廣泛的上游調(diào)控因子的調(diào)控，包括細(xì)胞-細(xì)胞接觸、來(lái)自周圍環(huán)境刺激、Wnt信號(hào)傳導(dǎo)、GPCR-配體相互作用和各種細(xì)胞應(yīng)激條件。

YAP/TAZ促進(jìn)糖酵解和谷氨酸代謝
YAP/TAZ活性在許多類型的癌癥中都是過(guò)度活躍。hHippo通路作為細(xì)胞生長(zhǎng)的主調(diào)節(jié)因子，參與了多種代謝過(guò)程。YAP/TAZ活性通過(guò)直接和間接提高糖酵解酶活性來(lái)促進(jìn)糖酵解。特別是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD對(duì)GLUT3的表達(dá)，并通過(guò)FOXC2誘導(dǎo)了HK2的表達(dá)。YAP/TAZ還通過(guò)Hedgehog信號(hào)通路促進(jìn)LncRNABCAR4的表達(dá)，上調(diào)HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增強(qiáng)谷氨酰胺代謝，增加乳腺癌細(xì)胞中谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC1A5和SLC7A5的表達(dá)。YAP/TAZ和TEAD通過(guò)表達(dá)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體上調(diào)谷氨酰胺和氨基酸代謝。YAP/TAZ誘導(dǎo)谷氨酰胺酶和轉(zhuǎn)氨酶的表達(dá)，包括GOT1和PSAT1，它們產(chǎn)生NEAAs和TCA循環(huán)中間體。YAP/TAZ積累脂質(zhì)，直接調(diào)節(jié)膽汁酸成分，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。

葡萄糖增強(qiáng)YAP/TAZ的活性
細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖由營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)濃度決定。葡萄糖代謝對(duì)YAP/TAZ活性有顯著影響。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，產(chǎn)生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，豐富的葡萄糖誘導(dǎo)YAP O-GlcNAcylation，干擾LATS和βTrCP的相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation過(guò)度激活。
LATS2的糖基化通過(guò)干擾乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用來(lái)抑制其活性。相反，葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的能量應(yīng)激通過(guò)hippo依賴和非依賴的機(jī)制抑制YAP/TAZ活性。能量傳感器AMPK隨著ATP的減少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的絲氨酸61和絲氨酸94，從而阻斷YAP-TEAD的相互作用。AMPK通過(guò)AMOTL1磷酸化和激活間接抑制YAP。外部激素水平可以調(diào)節(jié)Hippo通路。脂質(zhì)激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通過(guò)GPCRs抑制該通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通過(guò)cAMP和PKA激活Hippo通路。

脂肪增強(qiáng)YAP/TAZ的活性
亞細(xì)胞脂質(zhì)成分也可以調(diào)節(jié)Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游調(diào)控因子。當(dāng)SREBP被激活時(shí)，甲羥戊酸途徑增強(qiáng)了RhoAGTPase的香葉�；�。RhoA是一個(gè)f-actin的細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)因子，而f-actin是一個(gè)成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌細(xì)胞中脂肪酸代謝的增加會(huì)異常激活RhoA，并通過(guò)抑制LATS來(lái)增強(qiáng)YAP/TAZ的活性。有趣的是，YAP/TAZ在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中幾乎不表達(dá)，而YAP的強(qiáng)制表達(dá)已被證明可以介導(dǎo)腫瘤抑制功能。

2、PI3K-AKT/mTOR Pathway

在正常細(xì)胞中，細(xì)胞的增殖和合成代謝受到外部生長(zhǎng)因子（如胰島素和激素）的微妙調(diào)節(jié)，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一條重要通路。 PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)代謝酶。在被胰島素激活后，AKT通過(guò)磷酸化GSK3來(lái)抑制糖原合成途徑。PI3K/AKT通過(guò)代謝酶的翻譯后修飾（如磷酸化、糖基化）直接或間接上調(diào)糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活A(yù)S160蛋白，從而增強(qiáng)了GLUT的膜運(yùn)輸。AKT通過(guò)抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通過(guò)抑制內(nèi)吞作用增加GLUT1/4的膜表達(dá)。 AKT還提高了糖酵解酶的效率。AKT通過(guò)增加HK2的線粒體整合來(lái)磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；這種變化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，從而提高糖酵解。AKT信號(hào)通路也通過(guò)HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解組分，包括GLUT。HIF-1誘導(dǎo)LDH促進(jìn)乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信號(hào)通路上調(diào)谷氨酰胺和脂肪酸代謝。AKT通過(guò)mTORC1增加Myc的翻譯，并通過(guò)GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝，MYC的激活增加了細(xì)胞氮的供應(yīng)。因此，AKT促進(jìn)了核苷酸的合成。癌細(xì)胞需要從頭脂質(zhì)合成來(lái)維持和供應(yīng)持續(xù)的無(wú)限細(xì)胞分裂所需的膜成分。AKT通過(guò)直接磷酸化脂質(zhì)合成的第一個(gè)酶ACLY，影響脂質(zhì)的新生生物合成過(guò)程，從而提高酶的效率。AKT通過(guò)ACLY調(diào)控增加各種癌癥類型中的組蛋白乙�；� AKT誘導(dǎo)的mTORC1激活增強(qiáng)了SREBP家族的翻譯和切割加工。AKT介導(dǎo)的GSK3抑制進(jìn)一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路的代謝重編程將闡明PI3K抑制劑對(duì)癌癥治療的有效治療替代方案。

3、Myc Pathway
轉(zhuǎn)錄因子c-Myc通過(guò)MAX調(diào)控基因表達(dá)，是癌細(xì)胞中最過(guò)度活躍的基因之一，位于生長(zhǎng)相關(guān)信號(hào)通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉點(diǎn)。
Myc調(diào)節(jié)與葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代謝相關(guān)的基因的表達(dá)。Myc通過(guò)上調(diào)糖酵解和谷氨酰胺水解來(lái)增強(qiáng)癌細(xì)胞的代謝重。Myc誘導(dǎo)許多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它們催化糖酵解過(guò)程相應(yīng)步驟。

MYC癌基因的激活驅(qū)動(dòng)谷氨酰胺的優(yōu)先代謝向TCA循環(huán)添補(bǔ)反應(yīng)（Anaplerosis）和隨后的氧化磷酸化。MYC癌基因表達(dá)的缺失增加了線粒體代謝對(duì)葡萄糖的依賴。

4、p53 Pathway

P53是最著名的腫瘤抑制基因之一，它影響細(xì)胞過(guò)程，包括凋亡、細(xì)胞周期進(jìn)程和代謝。p53在細(xì)胞應(yīng)激條件下被激活，如DNA損傷和營(yíng)養(yǎng)剝奪。根據(jù)應(yīng)激源的類型和強(qiáng)度，它決定了是發(fā)生適應(yīng)還是細(xì)胞死亡。p53在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平上被調(diào)節(jié)。p53的穩(wěn)定性受E3連接酶MDM2的調(diào)控。
AMPK磷酸化，乙�；�，從而在能量應(yīng)激條件下穩(wěn)定p53。通過(guò)上調(diào)MDM2來(lái)促進(jìn)p53的降解，p53誘導(dǎo)一個(gè)負(fù)反饋回路來(lái)維持穩(wěn)態(tài)。

p53調(diào)節(jié)代謝（Cancers 2021, 13, 133）P53減少有氧糖酵解，上調(diào)線粒體分解代謝過(guò)程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53轉(zhuǎn)錄抑制GLUT1和GLUT4的表達(dá)，抑制葡萄糖攝��；抑制TCA循環(huán)；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），積累NADH和FADH2。

5. LKB1/AMPK Pathway

AMPK是一種保守性良好的能量傳感激酶。AMPK抑制合成代謝途徑（脂肪酸合成、mTOR途徑），促進(jìn)分解代謝（糖酵解、Krebs循環(huán)、磷酸戊糖途徑、脂肪酸氧化和自噬）的細(xì)胞過(guò)程。因此，AMPK的激活允許細(xì)胞承受細(xì)胞能量應(yīng)激條件。
與其他代謝蛋白不同，AMPK的調(diào)控依賴于AMP和ADP的細(xì)胞濃度，但獨(dú)立于其他代謝中間體。AMP/ATP比值的增加導(dǎo)致AMP相互作用，隨后是AMPK的構(gòu)象變化。在癌癥的背景下，應(yīng)激環(huán)境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或營(yíng)養(yǎng)剝奪，賦予了各種癌癥的應(yīng)激抵抗特性。

*紅色箭頭（激活上調(diào)）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.）

AMPK是一種致癌蛋白還是腫瘤抑制蛋白仍有待確定。在臨床環(huán)境中，AMPK激活劑，包括2型糖尿病藥物二甲雙胍和AICAR，被用于抑制癌細(xì)胞增殖；然而，AMPK也通過(guò)促進(jìn)原蛋白抗性、遷移和轉(zhuǎn)移作為致癌蛋白。 ACC是AMPK的一個(gè)成熟的靶點(diǎn)。ACC在脂肪酸從頭合成過(guò)程中，ACC介導(dǎo)乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A。AMPK通過(guò)抑制ACC磷酸化來(lái)減少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。為了滿足細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)代謝物的需求，AMPK通過(guò)CD36和其他脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體上調(diào)脂肪酸的攝取來(lái)維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。
蛋白質(zhì)翻譯是高度耗能的，并使用多種合成代謝途徑，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通過(guò)抑制mTORC1和翻譯機(jī)制，允許癌細(xì)胞適應(yīng)惡劣的營(yíng)養(yǎng)條件，如葡萄糖剝奪。

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