PROTAC技術的基本原理、在制藥領域的應用前景及挑戰(zhàn)
在生物醫(yī)藥領域，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，靶向蛋白降解嵌合體）技術正引領著一場革命，為那些傳統(tǒng)難以成藥的蛋白靶點提供了全新的成藥思路。本文將結合該部分研究性文章及綜述，給您簡單介紹PROTAC技術的原理、發(fā)展歷程、應用前景及其面臨的挑戰(zhàn)。
一.PROTAC技術的基本原理PROTAC技術是一種創(chuàng)新的靶向蛋白降解策略，通過小分子嵌合體同時招募目標蛋白（POI）和E3泛素連接酶，誘導目標蛋白的泛素化進而被蛋白酶體降解。這一過程實現(xiàn)了對目標蛋白的“催化性降解”，區(qū)別于傳統(tǒng)小分子抑制劑的“一對一”結構抑制模式。PROTAC分子由三個主要部分組成：與目標蛋白結合的配體、與E3泛素連接酶結合的配體以及連接兩者的連接子（Linker）。這種設計使得PROTAC分子能夠像橋梁一樣，將目標蛋白與E3泛素連接酶拉近，誘導目標蛋白的泛素化并被蛋白酶體識別降解（如圖1所示）。
圖1 PROTAC技術的基本原理：基于泛素化的蛋白降解途徑二.PROTAC技術的發(fā)展歷程
PROTAC技術的概念最早可以追溯到2001年，由Sakamoto等人首次報道了首個全合成的PROTAC分子Protac-1，它成功地誘導了目標蛋白METAP2的降解。自那時起，PROTAC技術經歷了從肽類PROTAC到全合成小分子PROTAC的演變，連接子長度的優(yōu)化、配體親和力的提升以及E3泛素連接酶種類的拓展，共同推動了PROTAC技術的快速發(fā)展。高品質抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽，盡在AbMole。
近年來，隨著多個PROTAC分子進入臨床試驗，并顯示出良好的安全性和有效性，PROTAC技術的潛力得到了廣泛認可。特別是針對雄激素受體（AR）和雌激素受體（ER）的PROTAC分子ARV-110和ARV-471，已經在前列腺癌和乳腺癌的治療中展現(xiàn)出初步療效，為PROTAC技術的臨床應用奠定了堅實基礎。
圖2 PROTAC技術的發(fā)展歷程三.PROTAC技術的應用前景
1.攻克“不可成藥”靶點
傳統(tǒng)小分子藥物往往難以作用于那些具有平坦、淺口袋活性位點或表面光滑、缺乏結合位點的蛋白。而PROTAC技術通過誘導蛋白降解而非直接抑制其活性，極大地擴展了可成藥靶點的范圍。許多在癌癥和其他疾病中發(fā)揮關鍵作用的蛋白，因此有望成為PROTAC技術的新靶點。
圖3 靶向不可成藥的蛋白質的PROTAC2.提高藥物選擇性
PROTAC分子通過同時結合目標蛋白和E3泛素連接酶，實現(xiàn)了對目標蛋白的高效、特異性降解。這種機制避免了傳統(tǒng)小分子藥物可能產生的脫靶效應，提高了藥物的選擇性和安全性。
3.克服耐藥性
針對某些已經產生耐藥性的蛋白靶點，PROTAC技術通過誘導其完全降解，而非簡單抑制其功能，可能有效繞過耐藥機制，為耐藥性疾病的治療提供新途徑。
4.拓展治療領域
目前，大多數進入臨床試驗的PROTAC分子集中在腫瘤領域。然而，隨著技術的不斷成熟，PROTAC技術有望在自身免疫性疾病、神經退行性疾病等領域發(fā)揮更大作用。例如，針對亨廷頓病、阿爾茨海默病等神經退行性疾病中的致病蛋白tau和α-突觸核蛋白，PROTAC技術展現(xiàn)出潛在的降解能力。
四.PROTAC技術面臨的挑戰(zhàn)
盡管PROTAC技術展現(xiàn)出廣闊的應用前景，但其發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)：
1.藥物設計復雜性
PROTAC分子的設計需要同時考慮目標蛋白配體和E3泛素連接酶配體的選擇、連接子的長度和柔韌性等因素。這些因素的優(yōu)化需要復雜的計算模擬和大量的實驗驗證，增加了藥物研發(fā)的難度和成本。
2.藥物代謝和藥代動力學
PROTAC分子通常需要較高的有效濃度才能發(fā)揮作用，這對其藥代動力學性質提出了更高要求。此外，PROTAC分子的體內穩(wěn)定性和代謝途徑也需要深入研究，以確保其在體內的有效性和安全性。AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
3.免疫原性
對于某些PROTAC分子而言，其重復給藥可能引發(fā)免疫反應，導致藥物失效或產生不良反應。因此，在PROTAC分子的設計和臨床應用中，需要充分評估其免疫原性風險。
4.新型E3泛素連接酶的開發(fā)
目前大多數PROTAC分子依賴于少數幾種已知的E3泛素連接酶（如CRBN、VHL等）。然而，這些連接酶的基因組缺失或突變可能導致腫瘤細胞產生耐藥性。因此，探索新型E3泛素連接酶并探索其在PROTAC技術中的應用顯得尤為重要。
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產品名稱 |
目錄號 |
功能描述 |
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M10306 |
一種特異性雄激素受體 (AR)的 PROTAC類降解劑 |
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M13389 |
BAF ATPase亞基SMARCA2和SMARCA4 的PROTAC類降解劑 |
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M14870 |
TRIM24的PROTAC類降解劑，由von Hippel-Lindau 和TRIM24 兩者配體組成 |
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M14876 |
一種作用于CDK的 PROTAC類降解劑 |
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M21158 |
基于CRBN的雌激素受體的PROTAC類降解劑 |
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M31304 |
一種作用于SWI/SNF ATPase亞單位SMARCA2和SMARCA4的 PROTAC類降解劑 |
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M10380 |
選擇性降解 BRD4 BD1的PROTAC類降解劑 |
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M10382 |
是一種包含308-R SGK抑制劑與VH032 VHL結合配體的PROTAC，靶向降解SGK3 |
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M10379 |
種新型有效的CDK6選擇性的小分子降解劑 (PROTAC) |
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M55356 |
一種PEG類的PROTAClinker |
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M49797 |
一種PEG類的PROTAlinker |
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M2225 |
一種 cereblon (cullin-4 E3 泛素連接酶復合物 CUL4-RBX1-DDB1)抑制劑 |
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M9837 |
一種合成的 E3 連接酶配體-linker 偶聯(lián)物，包含基于 Thalidomide 的 cereblon 配體和 1 個 linker |
參考文獻
[1] SUN X, GAO H, YANG Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4: 64.
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[3] ZHANG C, LIU Y, LI G, et al. Targeting the undruggables-the power of protein degraders [J]. Science bulletin, 2024, 69(11): 1776-97.
