免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）是一種新興的癌癥免疫療法，但僅有部分患者對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答。免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成是影響其療效的原因之一，因此，逆轉(zhuǎn)免疫抑制屏障也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。制仍未被闡明。

近日，中國科學(xué)院納米材料生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)與納米安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王海/聶廣軍，重慶醫(yī)科大學(xué)冉海濤等人組成的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，共同開發(fā)了一種 利用金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米（L-Phe）結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)離子流動(dòng)來激活免疫細(xì)胞，重塑免疫抑制腫瘤微環(huán)境，以增強(qiáng)ICB療效。研究中還使用了陶術(shù)的 Methyl-β-cyclodextrin 哦~

▲研究示意圖

▲Mg2+、Fe2+或Zn2+與l-Phe自組裝形成納米球、納米針或納米片結(jié)構(gòu)

這些納米結(jié)構(gòu)在不同溫度、活性氧和血清中保持穩(wěn)定，但 在酸性環(huán)境中會(huì)解體。它們對(duì)多種細(xì)胞類型表現(xiàn)出較低的細(xì)胞毒性，主要通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體被細(xì)胞攝取，而短期饑餓（STS）可增強(qiáng)這種攝取。模擬研究表明，金屬離子螯合的 L-Phe 二聚體是最穩(wěn)定的構(gòu)象，并且能夠打開鉀離子通道 Kv1.3。

L-Phe對(duì)骨髓樹突狀細(xì)胞（BMDCs）成熟和免疫反應(yīng)的影響
研究人員從骨髓中分離出樹突狀細(xì)胞（BMDCs），并將其與納米結(jié)構(gòu)共同孵育，在正常或 STS 培養(yǎng)后進(jìn)行 RNA 測(cè)序分析。

結(jié)果顯示，這些納米結(jié)構(gòu)，特別是 Ph-Zn 納米片，顯著改變了 BMDCs 的基因表達(dá)模式，尤其是與鉀離子、鈣離子通道、炎癥小體和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因。此外，L-Phe 處理促進(jìn)了鉀的外流和鈣的內(nèi)流，激活了 NLRP3 炎癥小體和 NF-κB 通路，增強(qiáng)了炎癥因子（如IL-1β和TNF）的分泌。

▲對(duì)金屬離子螯合L-Phe納米結(jié)構(gòu)處理的骨髓來源樹突狀細(xì)胞（BMDCs）分析

此外，Ph-Zn 納米片處理的 BMDCs 顯示出更高的共刺激分子（如CD40、CD80、CD86和MHC-I）表達(dá)，表明細(xì)胞成熟度提高。也就是說，金屬離子螯合納米結(jié)構(gòu)可通過調(diào)節(jié)電生理行為和炎癥反應(yīng)來促進(jìn) DCs 的成熟。
 

▲納米結(jié)構(gòu)通過NLRP3炎性體和NF-κB途徑觸發(fā)BMDC成熟的機(jī)制

▲納米結(jié)構(gòu)增強(qiáng)ICB治療

小結(jié)
綜上，該研究合成了不同形狀的金屬離子螯合 L-Phe 納米結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)這些納米結(jié)構(gòu)在樹突狀細(xì)胞（DCs）中的細(xì)胞攝取受其形狀影響顯著。特別是 Ph-Zn 納米片的細(xì)胞內(nèi)化效果最佳，能夠強(qiáng)烈調(diào)節(jié) Kv1.3 電流，并有效激活 NLPR3-炎癥小體和鈣介導(dǎo)的 NF-κB 通路。

此外，STS 處理能促進(jìn)納米結(jié)構(gòu)的細(xì)胞攝取和淋巴結(jié)遞送。Ph-Zn 納米片與 aPD1 結(jié)合，能夠有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，并在多種腫瘤模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)。展示了通過調(diào)節(jié)離子流動(dòng)來激活免疫細(xì)胞用于癌癥治療的潛力。

科研助力
目前，癌癥免疫療法主要有過繼細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、非特異性免疫刺激和癌癥疫苗等，大部分都是通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞受體信號(hào)或使用天然的生物分子和相關(guān)腫瘤抗原的單克隆抗體刺激免疫系統(tǒng)的識(shí)別。為方便從事癌癥免疫療法相關(guān)研究的科研用戶，TargetMol 精心收集了449 種靶向腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的已知活性小分子組成腫瘤免疫治療小分子化合物庫 希望能為您的科研助一臂之力！

原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3