文章來源：細(xì)胞智谷，作者：RainForest

8月16日，生命科學(xué)領(lǐng)域大牛，干細(xì)胞生物學(xué)專家鄧宏魁教授榮獲“生命科學(xué)獎(jiǎng)”，而在此之前，此獎(jiǎng)項(xiàng)也曾頒發(fā)給袁隆平、施一公等著名學(xué)者。

未來科學(xué)大獎(jiǎng)，自2016年設(shè)立以來，素有“中國諾貝爾獎(jiǎng)”之美譽(yù)，其科學(xué)委員會(huì)于8月16日公布2024年獲獎(jiǎng)名單。生命科學(xué)領(lǐng)域大牛，干細(xì)胞生物學(xué)專家鄧宏魁教授榮獲“生命科學(xué)獎(jiǎng)”，而在此之前，此a獎(jiǎng)項(xiàng)也曾頒發(fā)給袁隆平、施一公等著名學(xué)者。

鄧宏魁教授的獲獎(jiǎng)理由為：表彰他開創(chuàng)了利用化學(xué)方法將體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，改變細(xì)胞命運(yùn)和狀態(tài)方面的杰出工作。

IPSC面臨的挑戰(zhàn)

IPSC技術(shù)最初是由日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）于2006年發(fā)現(xiàn)，并憑此在6年后，2012年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

它的核心是通過導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子將成熟體細(xì)胞重編程為具有多能性的干細(xì)胞狀態(tài)，之后在適當(dāng)條件下培養(yǎng)，這些被重編程過的細(xì)胞會(huì)展現(xiàn)出干細(xì)胞的特征，甚至能夠重新分化。

基于此，我們不難發(fā)現(xiàn)，IPSC技術(shù)的魅力在于“理論上的無限”。

眾所周知，人會(huì)老去，而在生命科學(xué)領(lǐng)域，存在著理論證明人類衰老的本質(zhì)就是細(xì)胞衰老。導(dǎo)致細(xì)胞衰老的機(jī)制也是眾說紛紜，總結(jié)一下，大體上是由DNA損傷、端粒縮短、癌基因激活或細(xì)胞器應(yīng)激等學(xué)說組成。

iPSC技術(shù)，正是通過重編程已經(jīng)成熟的體細(xì)胞，使其恢復(fù)到類似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，進(jìn)而繞開這些衰老的機(jī)制，在理論上實(shí)現(xiàn)使用iPSC技術(shù)來不斷更新和修復(fù)乃至置換身體中衰老的細(xì)胞和組織。這種可能性美好超前，這種生生不息的無限魅力，更是吸引著囿于時(shí)空限制、希望突破壽命論的人類。

但理論畢竟是理論，IPSC需要解決的第一個(gè)問題，就是如何保證重編程的效果精準(zhǔn)且安全。具體來說，轉(zhuǎn)錄因子過表達(dá)的方法很難精確操控重編程效果，并且可能導(dǎo)致未知的基因整合以及致癌。

而鄧宏魁教授此次獲獎(jiǎng)，就是因?yàn)樗麨檫@個(gè)首要的問題提供了一個(gè)可行的方法，在解決重編程步驟精確性上，做出了原創(chuàng)性地，突破性的工作。

鄧宏魁教授對IPSC的革新

上文也說過，基礎(chǔ)的IPSC重編程是通過導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子來實(shí)現(xiàn)的，而鄧宏魁教授則是在不依賴卵母細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子等細(xì)胞內(nèi)源物質(zhì)的情況下，僅僅使用外源性化學(xué)小分子，就逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞命運(yùn)，成功將小鼠體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞的方法。

這一初步的成果在山中伸彌獲諾貝爾獎(jiǎng)的后一年，于2013年首次在《Science》雜志上發(fā)表。

之后，經(jīng)過將近十年的深入挖掘，2022年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表了另一項(xiàng)突破性研究成果，其研究組建立了安全、簡單、易于調(diào)控和標(biāo)準(zhǔn)化的人多能干細(xì)胞制備技術(shù)，即化學(xué)重編程技術(shù)，完全使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞，其模擬了外界信號刺激，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生分階段的轉(zhuǎn)變，具有高度的可控性。

綜上，我們很容易就能看出化學(xué)重編程與傳統(tǒng)重編程技術(shù)存在本質(zhì)區(qū)別：傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因重編程技術(shù)如誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞技術(shù)（iPS技術(shù)），是通過細(xì)胞內(nèi)源轉(zhuǎn)錄因子的過表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生直接轉(zhuǎn)變；而化學(xué)重編程是利用外源的化學(xué)小分子模擬外界信號刺激，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)以分階段的方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。

故而，其優(yōu)勢也很明顯，在于：

1. 安全性：化學(xué)小分子作為非整合方法，避免了傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因操作可能引發(fā)的安全問題，如基因組的隨機(jī)整合可能導(dǎo)致的不穩(wěn)定性和潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn) 。

2. 操作簡便性：化學(xué)小分子具有更強(qiáng)的時(shí)空調(diào)控性，操作簡單，作用可逆，可以精確操控細(xì)胞重編程過程 。

3. 高效性：鄧宏魁團(tuán)隊(duì)最新建立的化學(xué)重編程體系，大幅提高了重編程效率，誘導(dǎo)周期由原來的50天縮短到30天以內(nèi)，最短16天即可完成誘導(dǎo)，誘導(dǎo)效率最高可達(dá)31%

此外，鄧宏魁教授的研究并不僅僅停留在理論上。

2023年1月9日，《Nature Metabolism》上，鄧宏魁教授提出了一種全新的胰島移植策略。在此前已成功開發(fā)了化學(xué)重編程技術(shù)的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)利用小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞，為使用干治療提供了新的細(xì)胞來源。

在這項(xiàng)研究中，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)通過腹直肌前鞘下移植的方法，有效地支持了hCiPSC分化胰島細(xì)胞的早期存活和長期功能維持。

研究顯示，接受移植的糖尿病模型猴的血糖控制得到了顯著改善，且內(nèi)源胰島素分泌水平大幅提升，能響應(yīng)血糖濃度變化，移植后的細(xì)胞功能明顯優(yōu)于現(xiàn)行的臨床移植方案。

同期Nature Metabolism高度評價(jià)，“這項(xiàng)研究成果令人興奮。首先，該研究為胰島細(xì)胞移植提供了一個(gè)全新的部位，此部位便于移植且細(xì)胞容量大。其次，移植的胰島細(xì)胞在該部位存活和功能很好。此外，從臨床轉(zhuǎn)化的角度來看，研究在非人類靈長類模型上實(shí)施，意義重大”。

借鄧教授自己說過的一段話為本文作結(jié)：

“我對生命充滿熱情，相信無論年齡多大，人都應(yīng)該持續(xù)成長，否則就失去了活力。多年來，我的好奇心和激情始終如一，這與年齡無關(guān)。我認(rèn)為，對科學(xué)的態(tài)度也是如此，這是非常重要的。這有點(diǎn)像我研究的多能干細(xì)胞，它們具有強(qiáng)大的再生能力，能發(fā)育成身體內(nèi)幾乎所有類型的細(xì)胞，就像一顆不斷生長的種子。”

生命的無限，值得我們?yōu)橹畩^斗一生。