文章來(lái)源：中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2023, 46(11): 1139-1144

細(xì)胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的，能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的低分子量可溶性蛋白質(zhì)。目前常用的細(xì)胞因子檢測(cè)方法包括生物活性檢測(cè)法、免疫學(xué)檢測(cè)法和分子生物學(xué)方法。細(xì)胞因子參與了眾多自身免疫病的發(fā)生發(fā)展，不僅可以作為疾病重要的生物標(biāo)志物，還能夠用于不同自身免疫病的鑒別診斷，是疾病臨床過(guò)程監(jiān)測(cè)及預(yù)后的重要靶點(diǎn)。此外，針對(duì)細(xì)胞因子的抗體和小分子抑制劑被逐步應(yīng)用于臨床，也為自身免疫病提供了更安全有效的治療策略。本文論述了不同細(xì)胞因子在自身免疫病中的作用。

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞（單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）經(jīng)刺激而合成、分泌的一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體發(fā)揮調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。細(xì)胞因子種類(lèi)繁多，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）、趨化因子、生長(zhǎng)因子等，其生物學(xué)活性也復(fù)雜多樣 ［ 1 , 2 , 3 , 4 ］ 。眾多細(xì)胞因子在體內(nèi)通過(guò)旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性等多種生理特性，形成了十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

隨著對(duì)細(xì)胞因子研究的增多，出現(xiàn)了許多新的細(xì)胞因子檢測(cè)方法，目前常用的主要有生物活性檢測(cè)法、免疫學(xué)檢測(cè)法和分子生物學(xué)方法。生物活性檢測(cè)法的原理基于細(xì)胞因子能夠以相對(duì)低的濃度結(jié)合特定的細(xì)胞膜受體并對(duì)細(xì)胞起生物活性作用。根據(jù)細(xì)胞因子發(fā)揮的生物活性作用的不同，生物活性檢測(cè)法又可分為細(xì)胞增殖和增殖抑制測(cè)定法、靶細(xì)胞殺傷法、抗病毒活性測(cè)定法、趨化活性測(cè)定法和細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)物分析法。由于生物活性檢測(cè)法的特異性較低，免疫學(xué)檢測(cè)法逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于量化特定的細(xì)胞因子。免疫學(xué)檢測(cè)法的原理是基于抗原與抗體的特異性結(jié)合，再聯(lián)合酶、同位素、熒光標(biāo)記等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞因子定性或定量的測(cè)定。目前常用的免疫學(xué)檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、放射免疫分析及免疫放射分析等。分子生物學(xué)檢測(cè)法是目前檢測(cè)細(xì)胞因子的重要方法，其被測(cè)物并不是細(xì)胞因子本身，而是特定細(xì)胞因子的基因表達(dá)，通常是信使核糖核酸，檢測(cè)方法主要有Northern印跡、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)、原位雜交及核糖核酸酶保護(hù)分析等。生物活性檢測(cè)法的靈敏度較高，但特異性較低，且測(cè)定的均是具有生物活性的細(xì)胞因子，因此不能測(cè)定細(xì)胞因子前體或其降解產(chǎn)物、與可溶性受體結(jié)合的細(xì)胞因子、細(xì)胞因子聚合物等。免疫學(xué)檢測(cè)法操作簡(jiǎn)單快速、重復(fù)性好、特異性高、敏感性高、易于標(biāo)準(zhǔn)化。但所測(cè)定的結(jié)果只代表細(xì)胞因子的量，不能區(qū)分細(xì)胞因子的活性和非活性狀態(tài)。分子生物學(xué)檢測(cè)法是目前檢測(cè)細(xì)胞因子靈敏度最高的方法，但也存在一定的局限性。由于該法靈敏度較高等原因極易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，因此每次實(shí)驗(yàn)都應(yīng)設(shè)立陰性對(duì)照。此外，有的細(xì)胞因子可表達(dá)信使核糖核酸，但并不翻譯，使分子生物學(xué)檢測(cè)法的結(jié)果與生物活性或免疫學(xué)檢測(cè)法檢測(cè)的結(jié)果并不一致。因此在實(shí)際應(yīng)用中各種檢測(cè)方法不能隨意地互相替代，聯(lián)合應(yīng)用較好。

自身免疫性疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，許多疾病相繼被列為自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、硬皮病、混合型結(jié)締組織病等 ［ 5 , 6 , 7 , 8 ］ 。眾多研究表明，細(xì)胞因子在自身免疫性疾病中的作用是多方面的，這體現(xiàn)在不同的細(xì)胞因子參與著不同的自身免疫性疾病過(guò)程，同一種細(xì)胞因子在不同的自身免疫性疾病中的作用也不盡相同。因此，本綜述對(duì)幾種常見(jiàn)的細(xì)胞因子與自身免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一介紹，從而為自身免疫性疾病尋找更加有效的診斷和治療靶點(diǎn)提供參考。

一、IL在自身免疫病中的作用

IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞因子，功能復(fù)雜、成網(wǎng)絡(luò)，目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)IL，分別命名為IL-1~IL-38，在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。

IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，例如，SLE ［ 9 ］ 、RA ［ 10 ］ 、銀屑病 ［ 11 ］ 、克羅恩病 ［ 12 ］ 等。研究表明，在 SLE患者的外周血和炎癥器官中產(chǎn)生 IL-17的T 細(xì)胞數(shù)量增加 ［ 13 ］ 。與非活動(dòng)性疾病患者相比，新發(fā)患者和 SLE發(fā)作期間的血漿 IL-17濃度也有所增加 ［ 13 ］ ，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān) ［ 14 ］ 。已證實(shí) IL-17可導(dǎo)致 RA 患者關(guān)節(jié)發(fā)炎，并可在發(fā)炎的滑膜中局部產(chǎn)生，且在關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子環(huán)境能夠促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）的分化 ［ 15 ］ 。此外，與成年RA患者相似，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)微環(huán)境也促進(jìn)了Th17的分化 ［ 16 ］ 。這些研究都證明了Th17和IL-17在疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。因此，自身免疫性疾病的活動(dòng)性或嚴(yán)重程度與患者外周血或其他體液中IL-17濃度以及Th17細(xì)胞和Th1/Th17百分比之間的相關(guān)性可能成為自身免疫性疾病臨床過(guò)程監(jiān)測(cè)、治療及預(yù)后判斷的重要靶點(diǎn)。

IL-2是一種分泌型單體糖蛋白，由149個(gè)氨基酸組成，含有20個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，被歸類(lèi)為Ⅰ型細(xì)胞因子家族的成員 ［ 17 ］ 。IL-2具有許多生物學(xué)作用，包括誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞溶解活性、促進(jìn)抗體生成和B細(xì)胞的增殖等。在最近幾年的研究中，IL-2作為自身免疫性疾病的治療藥物引起了人們的興趣。目前，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了IL-2在1型糖尿病、SLE和移植物抗宿主病等自身免疫性疾病中的治療作用 ［ 18 , 19 , 20 ］ 。雖然IL-2具有相當(dāng)大的治療價(jià)值，然而，確定合適的IL-2劑量以?xún)?yōu)化臨床療效仍然是一個(gè)難題。為此，開(kāi)發(fā)影響IL-2對(duì)特定細(xì)胞類(lèi)型活性的方法非常重要，已經(jīng)使用的方法包括使用IL-2/抗IL-2復(fù)合物和IL-2結(jié)合物。從發(fā)現(xiàn)和鑒定到現(xiàn)在，IL-2在自身免疫性疾病過(guò)程中顯示出廣泛的參與和相關(guān)性，因此，它有潛力成為治療自身免疫性疾病的關(guān)鍵分子。然而，仍需要新的策略來(lái)克服目前IL-2的局限性，例如高劑量IL-2的高不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)新型IL-2嵌合體或結(jié)合物的研究可能會(huì)帶來(lái)更先進(jìn)的治療方法。

二、TNF-α在自身免疫病中的作用

TNF-α是正常免疫反應(yīng)的關(guān)鍵成分，能激活免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而，TNF-α信號(hào)的不當(dāng)或過(guò)度激活與慢性炎癥相關(guān)，并最終導(dǎo)致病理并發(fā)癥，如自身免疫性疾病的發(fā)生。

TNF-α被認(rèn)為是RA發(fā)病機(jī)制中的主要炎癥細(xì)胞因子，在RA患者中發(fā)現(xiàn)頻率很高。在RA中，Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α激活滑膜成纖維細(xì)胞，促進(jìn)表皮增生，并招募炎癥細(xì)胞 ［ 21 ］ 。在各種細(xì)胞因子（包括IL-1、IL-6和TNF-α）激活后，滑膜成纖維細(xì)胞過(guò)度表達(dá)組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶，隨后膠原和蛋白多糖分解，最終導(dǎo)致軟骨和骨骼遭到破壞，并發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕 ［ 22 ］ 。炎癥性腸病是一組局限于胃腸道的自身免疫性疾病，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎是炎癥性腸病的主要類(lèi)型。在炎癥性腸病中，TNF-α與IL-1、IL-6和IL-17等其他細(xì)胞因子由Th1細(xì)胞分泌 ［ 23 ］ 。這些細(xì)胞因子能夠在腸道內(nèi)積聚腸成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。累積的腸成纖維細(xì)胞導(dǎo)致腸纖維化，從而導(dǎo)致腸狹窄的形成。腸內(nèi)積聚的中性粒細(xì)胞分泌彈性蛋白酶，誘導(dǎo)基質(zhì)降解。最后，腸內(nèi)累積的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1和IL-6，最終導(dǎo)致腸基質(zhì)降解、上皮損傷、內(nèi)皮激活和血管破壞 ［ 24 ］ 。此外，銀屑病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和非感染性葡萄膜炎（non-infectious uveitis，NIU）等自身免疫病也與TNF-α的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān) ［ 25 , 26 , 27 ］ 。

由于TNF-α參與了自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，TNF-α抑制劑已成功開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于克羅恩病和RA等自身免疫病的臨床治療 ［ 28 , 29 ］ 。治療藥物通過(guò)阻斷TNF-α與TNFR1/2的相互作用起到拮抗劑的作用，或者在某些情況下，通過(guò)刺激反向信號(hào)傳導(dǎo)作為激動(dòng)劑，導(dǎo)致產(chǎn)生TNF-β的免疫細(xì)胞凋亡 ［ 30 ］ 。目前，越來(lái)越多的TNF-α抑制劑已被批準(zhǔn)用于臨床，例如依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利單抗和培塞利珠單抗等。甚至許多研究機(jī)構(gòu)和公司正在開(kāi)發(fā)治療藥物的生物仿制藥，因此TNF-α抑制劑的市場(chǎng)前景廣闊�？梢灶A(yù)測(cè)，在不久的將來(lái)，人們將更加重視對(duì)TNF-α細(xì)胞因子的理解和深入研究，以開(kāi)發(fā)治療自身免疫性疾病的有效工具。

三、IFN-Ⅰs在自身免疫病中的作用

IFN-Ⅰs是一組非常重要的細(xì)胞因子，參與先天免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，尤其在抗病毒活性和癌癥免疫監(jiān)測(cè)中發(fā)揮重要作用 ［ 31 , 32 ］ ，也與自身免疫性疾病的發(fā)生和維持有關(guān)。研究表明，自身免疫性疾病患者血清或組織中異常表達(dá)的IFN-Ⅰs和/或Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因特征與其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和疾病活動(dòng)有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎或惡性腫瘤患者接受IFN-α治療后可能會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病和SLE樣綜合征 ［ 33 , 34 ］ 。RA和皮肌炎患者的IFN-Ⅰs信號(hào)也增加，且在RA患者的外周血中也可以檢測(cè)到IFN-Ⅰs ［ 35 ］ 。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，高IFN-Ⅰs信號(hào)可以作為預(yù)測(cè)RA高危個(gè)體的生物標(biāo)志物 ［ 36 ］ 。系統(tǒng)性硬化癥也稱(chēng)為硬皮病，其特征是皮膚、內(nèi)臟器官的纖維化和功能障礙以及血管病 ［ 37 ］ 。研究表明，IFN-Ⅰs的水平與系統(tǒng)性硬化癥患者的皮膚、肺和骨骼肌的嚴(yán)重癥狀有關(guān) ［ 38 ］ 。

隨著對(duì)IFN-Ⅰs信號(hào)通路在自身免疫性疾病中的意義的關(guān)注，抗體和小分子抑制劑被設(shè)計(jì)為靶向IFN-Ⅰs信號(hào)通路以治療自身免疫性疾病，例如靶向IFN-α或IFNAR、pDC、Toll樣受體及其下游通路的治療，使用這些治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了積極的結(jié)果。幾種阻斷IFN-Ⅰs信號(hào)通路中特定分子的抑制劑，如用于治療RA的托法西尼和巴里西尼，已獲得FDA/EMA的許可，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn) ［ 39 ］ 。此外，許多靶向抑制劑已經(jīng)完成或進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括用于SLE治療的抗IFNAR1單抗阿尼魯 ［ 40 , 41 ］ 、JAK1/JAK2抑制劑巴瑞克替尼 ［ 42 ］ ，以及用于RA治療的JAK1抑制劑烏帕替尼和非洛替尼 ［ 43 , 44 ］ 。

總之，IFN-Ⅰs在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制和治療中具有重要意義。許多靶向IFN-Ⅰs信號(hào)通路的抑制劑在治療自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)中顯示出積極的成果。因此，進(jìn)一步探討IFN-Ⅰs在自身免疫性疾病中的作用以開(kāi)發(fā)更有效和安全的治療方法是非常重要的。

四、趨化因子在自身免疫病中的作用

趨化因子是一類(lèi)由細(xì)胞分泌的，具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化能力的小細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白，在機(jī)體的防御和炎癥反應(yīng)等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。在趨化因子的分子中通常有4個(gè)保守的半胱氨酸（C），這些半胱氨酸通過(guò)二硫鍵形成特殊的三級(jí)結(jié)構(gòu)。根據(jù)靠近分子氨基酸（N端）的前兩個(gè)C間是否插入其他氨基酸，將它們分成4個(gè)亞類(lèi)：CXC類(lèi)（插入1個(gè)氨基酸殘基）；CC類(lèi)（不插入其他氨基酸殘基）；CX3C類(lèi)（插入3個(gè)其他氨基酸）；C類(lèi)（N端僅1個(gè)C），所有這些蛋白都通過(guò)與G蛋白連接的跨膜受體（稱(chēng)為趨化因子受體）相互作用來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。由于其廣泛的細(xì)胞來(lái)源和生物學(xué)效應(yīng)，趨化因子及其受體可能在多種疾病，特別是自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是年輕人繼創(chuàng)傷性損傷之后的第二常見(jiàn)的致殘疾病 ［ 45 ］ ，被歸類(lèi)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘炎癥性疾病，是一種常見(jiàn)的自身免疫病。MS患者的病程差異很大，從長(zhǎng)期良性病程到迅速惡化的高度活躍狀態(tài) ［ 46 ］ �？焖�、準(zhǔn)確的診斷以及對(duì)較差預(yù)后的危險(xiǎn)因素的識(shí)別對(duì)于建立及時(shí)有效的治療方法至關(guān)重要，從而可以顯著改變病程。Lucchini等 ［ 47 ］ 的研究表明，MS患者腦脊液中CXCL13是非常好的預(yù)后生物標(biāo)志物，CXCL13濃度較高的患者在臨床和放射學(xué)活動(dòng)中有更高的風(fēng)險(xiǎn)，因此可以輔助初步治療選擇。另外，Puthenparampil等 ［ 48 ］ 的研究還發(fā)現(xiàn)，在MS患者的腦脊液中，ccl-2尤其是ccl-3的表達(dá)顯著增加，這些細(xì)胞因子與MS診斷和白質(zhì)WM病變體積相關(guān)，是疾病活動(dòng)的預(yù)測(cè)因素。除此之外，還有許多趨化因子與MS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，例如，在MS活動(dòng)性和靜止性病變周?chē)�的少突膠質(zhì)細(xì)胞上檢測(cè)到CXCL8受體，而肥大性星形膠質(zhì)細(xì)胞在活動(dòng)性MS病變中對(duì)CXCL8染色強(qiáng)烈 ［ 49 ］ ；在MS活動(dòng)性脫髓鞘病變中，CXCL10主要由巨噬細(xì)胞（存在于斑塊內(nèi)）和周?chē)鷮?shí)質(zhì)中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá) ［ 50 ］ ；CXCL12在正常成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛且低水平表達(dá)。在活動(dòng)性人類(lèi) MS斑塊中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，CXCL12的表達(dá)水平顯著增加 ［ 51 ］ 。除了可以作為MS的生物標(biāo)志物外，趨化因子還可用于自身免疫病的鑒別診斷。皮肌炎和抗合成酶綜合征是2種不同的系統(tǒng)性自身免疫疾病，有著不同的預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng) ［ 52 , 53 , 54 ］ 。然而在臨床和病理表現(xiàn)上卻很難區(qū)分這2種疾病，因此，正確的鑒別診斷十分重要。Wang等 ［ 55 ］ 研究并比較了皮肌炎和抗合成酶綜合征患者的血清細(xì)胞因子/生化因子譜，結(jié)果顯示，cxc13是用于鑒別皮肌炎和抗合成酶綜合征最準(zhǔn)確的標(biāo)記物。

五、其他細(xì)胞因子在自身免疫病中的應(yīng)用

除上述提到的4類(lèi)外，細(xì)胞因子還包括集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）、生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族等。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）是祖細(xì)胞發(fā)育成粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)劑，作用于骨髓不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞、急性髓樣白血病細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，是促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞系、單核細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系的發(fā)育和成熟及增強(qiáng)外周血成熟的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞功能的主要造血調(diào)節(jié)因子 ［ 56 ］ 。近年來(lái)，不斷的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)了GM-CSF在炎癥反應(yīng)與自身免疫疾病中有重要作用 ［ 57 ］ 。GM-CSF缺失/耗盡方法已出現(xiàn)重要的臨床前數(shù)據(jù)，表明GM-CSF是許多炎癥/自身免疫性疾病的潛在靶點(diǎn) ［ 58 ］ 。針對(duì)GM-CSF或其受體的臨床試驗(yàn)顯示出較好的療效和安全性，特別是在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面 ［ 10 ］ 。

生長(zhǎng)/分化因子-15（growth differentiation factor，GDF-15），也稱(chēng)為巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的一個(gè)成員。GDF-15水平高度升高主要與病理狀況有關(guān)，包括炎癥、心肌缺血、癌癥、自身免疫病等。研究表明，RA患者經(jīng)常表現(xiàn)出 GDF-15水平升高，這與紅細(xì)胞沉降率水平、晨僵、關(guān)節(jié)壓痛計(jì)數(shù)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等癥狀相關(guān) ［ 59 ］ 。此外，在1型糖尿病中，β細(xì)胞中GDF-15活性升高，并且GDF-15被提議作為1型糖尿病的生物標(biāo)志物 ［ 60 ］ 。然而，在MS中卻顯示出完全不同的結(jié)果。在一個(gè)由48例MS患者組成的縱向隨訪(fǎng)隊(duì)列中，GDF-15僅在一小部分患者中升高，這些患者的病程穩(wěn)定，與平均觀察值相比沒(méi)有復(fù)發(fā)或進(jìn)一步的病情惡化 ［ 61 ］ 。因此，在MS中，GDF-15似乎是疾病穩(wěn)定病程而非嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，可能的因果關(guān)系或功能關(guān)系仍有待研究。

六、逐典生物干細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)細(xì)胞因子推薦

上海逐典在擁有GMP級(jí)質(zhì)量管理體系平臺(tái)的基礎(chǔ)上，結(jié)合干細(xì)胞治療藥物生產(chǎn)規(guī)范，提供多種細(xì)胞因子，助力干細(xì)胞治療藥物的研究。例如，基于豐富的細(xì)胞因子開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)野生型IL-15進(jìn)行改造,優(yōu)化后的高活性IL-15Pro對(duì)比野生型 IL-15，受體親和力提高 100 倍以上。相關(guān)數(shù)據(jù)如下所示：

非還原和還原的SDS-PAGE顯示蛋白分子量約15KDa (左)，未見(jiàn)雜蛋白活性數(shù)據(jù)

SEC-HPLC顯示高純度，無(wú)聚體產(chǎn)生 (右)

SPR結(jié)果顯示，IL-15 Pro 對(duì)IL-15受體親和力提高100倍

人源CD122 (IL-15R-beta)與IL-15 Pro的Kd為0.51nM

IL-15 Pro 對(duì)NK細(xì)胞 (NK92) 的增殖能力能夠提高20倍