來自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的ZhiCai Yu，Zhen Zou，F(xiàn)eng Xu 以及重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究所的ChangXue Xiao等多名研究人員在Critical Care期刊（IF=15.1）上，發(fā)表了題為“The protective effect of apolipoprotein H in paediatric sepsis”的研究成果。
 

在該文章中，研究人員使用購自AbMole的LPS（脂多糖、M9524），揭示了APOH能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路來抑制巨噬細胞的M1極化，在膿毒癥宿主防御反應(yīng)中具有保護作用。
 

膿毒癥是一種以機體對感染反應(yīng)失調(diào)、導(dǎo)致器官損傷為特征的疾病，同時也是兒童死亡的主要原因。載脂蛋白H（APOH）是一種重要的血漿蛋白，在調(diào)節(jié)各種生物過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，APOH在小兒膿毒癥中的確切作用仍不清楚。
 

研究人員首先采用LC-MS/MS方法在實驗隊列中鑒定膿毒癥的潛在生物標(biāo)志物，分析結(jié)果顯示，與健康對照組相比，膿毒癥患病受試者的APOH水平較低。此外，與實驗隊列中的膿毒癥幸存者相比，非幸存者的APOH表達量下降。并且隨著膿毒癥病情的發(fā)展，APOH的水平呈逐漸下降趨勢，提示APOH與小兒膿毒癥密切相關(guān)。
 

接下來，研究人員構(gòu)建了盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）誘發(fā)膿毒癥的小鼠模型。與對照組相比，CLP誘導(dǎo)的小鼠在膿毒癥進展過程中血清、肺、肝和腎APOH的濃度下降，同時顯示出更高的IL-6水平。同時研究人員又對補充重組的rAPOH對膿毒癥小鼠的影響進行評估，結(jié)果顯示，與BSA對照組相比，補充rAPOH能顯著提高小鼠的存活率，并且小鼠血清和腹腔灌洗液（PLF）樣本中的炎性細胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）水平明顯降低，而IL-10水平升高，說明rAPOH組存活率的提高可能是因組織炎癥和器官損傷的減少。
 

隨后，研究人員使用抗APOH抗體進行體內(nèi)研究。發(fā)現(xiàn)與IgG對照組相比，抗APOH組膿毒癥小鼠的存活率明顯降低，并且小鼠的肺、肝和腎損傷明顯加重。此外，CLP后阻斷APOH可導(dǎo)致血清和腹膜炎癥細胞因子水平顯著升高，同時IL-10水平下降。表明阻斷APOH會加劇膿毒癥的嚴重程度。
 

此外，研究人員檢測發(fā)現(xiàn)，APOH處理后，細菌CFU水平?jīng)]有明顯差異，但巨噬細胞呈上升趨勢。說明APOH并不直接影響巨噬細胞在感染銅綠假單胞菌時的殺菌能力或細菌攝取能力。
 

隨后又研究了APOH對接受LPS（脂多糖）處理的細胞中細胞因子表達的影響。與LPS組相比，用重組APOH預(yù)孵育可顯著降低各種類型巨噬細胞中TNF-α和IL-1β的mRNA和蛋白水平。同時通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，用重組APOH預(yù)孵育可減少M1極化，而不會顯著增加M2極化。
 

TLR4是一種模式識別受體，在巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中具有重要作用。研究結(jié)果表明，LPS處理后，PMs和RAW 264.7兩種巨噬細胞中TLR4/NF-κB通路的mRNA水平升高，而APOH能有效抑制該通路的mRNA和蛋白水平。表明APOH能抑制經(jīng)LPS處理巨噬細胞中的TLR4/NF-κB通路。
 

綜上所述，這些研究結(jié)果表明，APOH能通過重塑巨噬細胞極性和抑制TLR4/NF-κB信號通路的胞內(nèi)激活，從而在膿毒癥中發(fā)揮保護作用。該研究為攻克膿毒癥提供了一種新策略。

本研究使用了購自AbMole的LPS（脂多糖，M9524），該產(chǎn)品提取自大腸桿菌O55:B5，是一種誘發(fā)膿毒癥的關(guān)鍵因子，研究人員通過使用LPS處理巨噬細胞建立膿毒癥細胞模型，從而研究APOH在細胞層面對膿毒癥的作用機制。具有極高生物活性的AbMole脂多糖（LPS），在構(gòu)建細胞炎癥模型時發(fā)揮了重要的作用。

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鳴謝：Lei C, Kan H, Xian X, et al. Nat Commun. 2023 Sep 2;14(1):5360.