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Bithionol(M5463,硫氯酚)助力揭秘能量代謝與鐵穩(wěn)態(tài)之間的相互關(guān)聯(lián)

瀏覽次數(shù):491 發(fā)布日期:2024-5-11  來(lái)源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

AbMole以其卓越的品質(zhì)、與時(shí)俱進(jìn)的產(chǎn)品、專(zhuān)業(yè)無(wú)憂(yōu)的服務(wù),不斷鼎力支持全球科學(xué)家獲得重要的突破性成果。
 

來(lái)自山東第一醫(yī)科大學(xué)的Wei Liu和Sijin Liu等多名研究人員在Cell Metab期刊(IF=29)上,發(fā)表了題為“Lactate modulates iron metabolism by binding soluble adenylyl cyclase”的文章,該研究使用了購(gòu)自AbMoleBithionol(M5463,硫氯酚),揭示了能量代謝與鐵穩(wěn)態(tài)之間的相互聯(lián)系。
 

在運(yùn)動(dòng)后和許多疾病中都會(huì)出現(xiàn)乳酸(LA)分泌過(guò)多的情況,且高乳酸血癥人群通常會(huì)出現(xiàn)貧血、血清鐵降低以及鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——鐵調(diào)素升高的現(xiàn)象。然而,目前還不知道LA是否以及如何調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)。
 

研究人員通過(guò)調(diào)查健康人血清LA與肝臟鐵調(diào)素的關(guān)系,并進(jìn)行Wingate試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)LA的濃度升高可以通過(guò)促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá),從而降低血清鐵水平。
 

隨后用高濃度LA處理肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)LA能選擇性地誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),LA能與Smad1/5/8信號(hào)通路相互作用,增強(qiáng)Smad的磷酸化。此外,通過(guò)進(jìn)行基因敲除實(shí)驗(yàn),研究人員發(fā)現(xiàn)LA對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)的刺激作用獨(dú)立于其已知受體GPR81/132,并發(fā)現(xiàn)LA通過(guò)Smad1/5/8信號(hào)刺激鐵調(diào)素的表達(dá)的過(guò)程,與cAMP誘導(dǎo)的PKA激活有關(guān)。
 

接下來(lái),通過(guò)進(jìn)行同位素追蹤,研究人員發(fā)現(xiàn)MCT1介導(dǎo)的LA攝取是促進(jìn)鐵調(diào)素表達(dá)的必要條件。當(dāng)使用MCT1抑制劑AZD3965處理細(xì)胞時(shí),能觀察到細(xì)胞ATP水平降低,表明LA是三羧酸(TCA)循環(huán)產(chǎn)生能量的重要來(lái)源,并能說(shuō)明LA處理可提高細(xì)胞內(nèi)ATP水平并增強(qiáng)ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化,從而導(dǎo)致cAMP信號(hào)依賴(lài)性鐵調(diào)素升高。此外,敲除可溶性腺苷酸環(huán)化酶(sAC)可降低LA處理細(xì)胞中升高的細(xì)胞內(nèi)cAMP和鐵調(diào)素表達(dá)水平,表明LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)需要sAC產(chǎn)生cAMP。隨后sAC的結(jié)晶結(jié)構(gòu)證實(shí),LA能通過(guò)直接結(jié)合激活sAC。
 

之后進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)經(jīng)LA處理后,脾臟鐵含量增加,并發(fā)現(xiàn)LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)是鐵分布變化的原因。且LA能激活體內(nèi)的cAMP-PKA通路,促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá),從而抑制食物中鐵的吸收和巨噬細(xì)胞鐵的排出,最終破壞紅細(xì)胞生成,并導(dǎo)致嚴(yán)重貧血。
 

綜上所述,研究人員發(fā)現(xiàn)LA能直接結(jié)合并激活sAC,從而提高cAMP水平,進(jìn)而激活PKA-Smad1/5/8信號(hào)通路,刺激鐵調(diào)素的表達(dá)。該研究將高乳酸血癥與鐵缺乏聯(lián)系起來(lái),為乳酸酸中毒患者的貧血癥提供了解釋?zhuān)瑢?duì)相關(guān)病理學(xué)的研究具有重要意義。



本研究使用了購(gòu)自AbMoleBithionol(M5463,硫氯酚),該產(chǎn)品是一種有效的sAC抑制劑,研究人員通過(guò)使用Bithionol抑制sAC,發(fā)現(xiàn)能抑制LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá),從而證實(shí)LA誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)需要sAC產(chǎn)生cAMP。
 

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鳴謝:Liu W, Zhang S, Li Q, et al. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1597-1612.e6.

來(lái)源:AbMole中國(guó)
聯(lián)系電話(huà):021-50967598
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