30年前，研究人員在土壤變形蟲盤狀變形蟲中首次觀察到，細(xì)胞皮層中的肌動蛋白結(jié)構(gòu)可以形成動態(tài)的波浪狀圖案1,2。隨后，越來越多的其他類型的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了肌動蛋白波，包括中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角膜細(xì)胞1,3,4。
 

雖然肌動蛋白波在形態(tài)、傳播速度和生化成分上存在很大差異3（圖1），但它們可以被廣泛地定義為“在肌動蛋白皮層中以波狀方式傳播的絲狀肌動蛋白密度增加的微米級細(xì)胞骨架區(qū)域”1。早期的許多研究工作都在探討肌動蛋白在細(xì)胞遷移和分裂中的作用1，但現(xiàn)在人們發(fā)現(xiàn)了肌動蛋白更廣泛的功能作用。本文我們將回顧自最初發(fā)現(xiàn)肌動蛋白波以來，我們對肌動蛋白波的認(rèn)識是如何發(fā)展的，并重點(diǎn)介紹近期的重要發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)表明肌動蛋白波在多細(xì)胞范圍內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。

 

圖1：在培養(yǎng)的人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中觀察到的不同肌動蛋白波型的示意圖（Riedl M. et al Nat Commun. 2023; ref. 4）

 

1．肌動蛋白波的自發(fā)產(chǎn)生

早期的一個關(guān)鍵問題涉及肌動蛋白波的起源，通過應(yīng)用其它波動現(xiàn)象的理論原理，證明了細(xì)胞肌動蛋白皮層具有可激發(fā)介質(zhì)的特性5-7。這些系統(tǒng)能夠自發(fā)產(chǎn)生波，就細(xì)胞皮層而言，系統(tǒng)的調(diào)節(jié)(即激活閾值)取決于肌動蛋白核聚體的時空分布和F-肌動蛋白組裝速率之間的平衡。當(dāng)局部核聚體濃度超過一定閾值時，就會產(chǎn)生肌動蛋白波8。F-肌動蛋白和肌動蛋白核聚體之間的負(fù)反饋完成了典型的應(yīng)激系統(tǒng)的激活-抑制動力學(xué)7,9。因此，產(chǎn)生和傳播肌動蛋白波的能力是肌動蛋白皮層作為“主動適應(yīng)材料”的固有特征10。

 

2．肌動蛋白波引導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動

在自適應(yīng)可激發(fā)介質(zhì)中，外部擾動可以引起波的形成。早期的一個重要發(fā)現(xiàn)是纖毛膜中由壓力誘導(dǎo)的后向肌動蛋白波，這種波將α-肌動蛋白和MYLK信號復(fù)合物從纖毛膜頂端輸送到基部，以控制收縮/伸展周期11。還有研究表明，波形調(diào)節(jié)復(fù)合體在中性粒細(xì)胞HL-60中產(chǎn)生的肌動蛋白波，實(shí)驗(yàn)觀察與理論研究中發(fā)展的自激活和延遲抑制（由于F-肌動蛋白的緩慢擴(kuò)散）模型一致12，作者認(rèn)為細(xì)胞趨化運(yùn)動依賴于多個肌動蛋白波的共同作用。
 

有研究者提出，自發(fā)的肌動蛋白波動力學(xué)可以解釋阿米巴樣細(xì)胞的隨機(jī)行走6,7，這一點(diǎn)在樹突狀細(xì)胞中得到了很好的證明9。樹突狀細(xì)胞在巡視組織尋找病原體時表現(xiàn)出隨機(jī)行走行為，將它的運(yùn)動軌跡繪制出來，并可根據(jù)其固有的肌動蛋白波動力學(xué)建模，說明了這些細(xì)胞如何通過調(diào)節(jié)肌動蛋白核聚體的分布和肌動蛋白聚合速率來自適應(yīng)地控制其遷移模式。眾所周知，Arp2/3復(fù)合體和Ena/VASP肌動蛋白核聚體對樹突狀細(xì)胞的正常運(yùn)動非常重要9,13。

 

3．調(diào)節(jié)肌動蛋白動力學(xué)的其他應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)

對肌動蛋白波的研究也揭示了相關(guān)信號分子的脈沖行為，這些分子表現(xiàn)出應(yīng)激的動力學(xué)10,14。例如，在卵母細(xì)胞和胚胎細(xì)胞中進(jìn)行細(xì)胞分裂時，Rho 活性波在肌動蛋白波之前傳播15。小GTP酶（如RhoA）由于其活性的自催化傳播，可以充當(dāng)應(yīng)激的快速擴(kuò)散激活劑16。與肌動蛋白波類似，延遲來自 F-肌動蛋白介導(dǎo)的對波后對 Rho 活性抑制的負(fù)反饋，從而導(dǎo)致觀察到波動模式15。因此，應(yīng)激的激活-抑制特性對Rho活性影響也是明顯的。
 

在線蟲胚胎中可以觀察到一種相關(guān)的機(jī)制，其中延遲的負(fù)反饋來自兩個Rho GAP（RGA-3/4），它們被F-肌動蛋白招募以消除前導(dǎo)Rho波后的小GTP酶活性10,17。其他研究結(jié)果表明，Ras活性進(jìn)一步微調(diào)了肌動蛋白波的動力學(xué)，相對較小的變化就足以引起波的大小、速度和射速的巨大變化18。
 

綜上所述，研究人員提出了一個新概念——獨(dú)特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)(STEN)，它可以感知化學(xué)信息，與細(xì)胞骨架應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)(CEN)對物理線索的感知類似，CEN完全依賴于肌球蛋白皮層作為應(yīng)激的固有屬性14。在接觸類膠原納米脊的細(xì)胞中，STEN和CEN衍生的波被限制在不同的區(qū)域，CEN波更有可能直接沿著脊線發(fā)起19。因此，STEN和CEN應(yīng)激系統(tǒng)之間的串?dāng)_被認(rèn)為是整合不同環(huán)境信號以正確引導(dǎo)細(xì)胞遷移的關(guān)鍵。

 

4．肌動蛋白波的新功能

為了支持上述觀點(diǎn)，已證實(shí) CEN 和 STEN 系統(tǒng)都能感知電場。值得注意的是，皮膚傷口會迅速激發(fā)強(qiáng)大的生物電場，在傷口修復(fù)過程中提供重要的細(xì)胞引導(dǎo)信號20，并隨著傷口的愈合過程而逐漸減弱21。細(xì)胞在電場中的定向遷移是再生和發(fā)育以及傷口愈合中的一個重要現(xiàn)象22。
 

在盤狀芽孢桿菌細(xì)胞中，可以看到電場極化肌動蛋白波核并引導(dǎo)波的傳播，從而介導(dǎo)趨電性22。雖然這些電場在全局范圍內(nèi)引導(dǎo)肌動蛋白波，但即使改變場的方向，納米脊仍能誘導(dǎo)局部的肌動蛋白波（通過 CEN 系統(tǒng)）跟隨脊，這意味著可應(yīng)激系統(tǒng)的局部和全局調(diào)節(jié)都以互補(bǔ)的方式發(fā)揮作用，可以通過肌動蛋白動力學(xué)的變化來解釋多個指導(dǎo)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)23。
 

實(shí)際上，肌動蛋白絲作為“生物電線”的特性早在30年前就已被發(fā)現(xiàn)了24，而且已經(jīng)證實(shí)肌動蛋白絲會根據(jù)電場定向排列25。由于內(nèi)源性生物電網(wǎng)絡(luò)正逐漸成為細(xì)胞發(fā)育和再生過程中模式控制的一個自主層26，生物電引導(dǎo)的肌動蛋白波似乎有可能在形態(tài)發(fā)生（包括傷口修復(fù)）過程中作為細(xì)胞組織的基礎(chǔ)，以響應(yīng)支配生物模式形成的電信號。
 

另一方面，眾所周知，即使在常氧條件下，癌細(xì)胞也會上調(diào)糖酵解（稱為沃伯格效應(yīng)）。新的研究結(jié)果顯示，糖酵解酶被募集到細(xì)胞皮層，并與肌動蛋白波共定位27，這表明癌細(xì)胞可以利用糖酵解快速產(chǎn)生局部 ATP，從而皮層產(chǎn)生的直接能量驅(qū)動遷移28。雖然之前的研究已將糖酵解作為癌細(xì)胞運(yùn)動的一種能量來源29,30，但糖酵解與肌動蛋白波的功能性關(guān)聯(lián)為沃伯格效應(yīng)提供了新的機(jī)理認(rèn)識。與未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞相比，癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高的糖酵解和肌動蛋白波活性，并且隨著轉(zhuǎn)移指數(shù)的增加而逐漸增強(qiáng)27。

 

5．新的發(fā)展和展望

在最近的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞群中肌動蛋白波的同步性和集體運(yùn)動4。與在其他細(xì)胞類型中觀察到的一致，人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中肌動蛋白波的成核頻率與遷移速度相關(guān)，但與離體的細(xì)胞在低密度下的運(yùn)動方式不同。在細(xì)胞匯合時，可觀察到連貫的集體運(yùn)動，這可能與肌動蛋白波的成核頻率同步有關(guān)。作者將此稱為“頻率鎖定”，以實(shí)現(xiàn)有序的集體運(yùn)動，推導(dǎo)出相關(guān)的耦合機(jī)制將是未來研究的一個引人入勝的方向。

 

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