新型手性亞磷酰胺及環(huán)戊二烯配體的發(fā)展與應用
手性與人類健康及日常生活息息相關，手性技術已成為支撐醫(yī)藥、農藥、精細化工和材料等領域發(fā)展不可或缺的先進技術之一。不對稱合成特別是不對稱催化是獲得手性物質的最有效途徑之一，不對稱催化反應的核心是催化劑的設計和合成。手性金屬配合物催化劑由活性的金屬中心和手性配體構成，其催化不對稱反應的實質就是配體的手性傳遞，催化劑的反應活性和適用的反應類別主要由金屬中心決定，手性配體則控制立體化學，也往往對催化劑活性有重要的影響，是實現高效的不對稱催化反應的關鍵。因此設計合成高效手性配體成為化學工作者們不斷追求的目標。
上海有機所游書力課題組在設計發(fā)展新型的手性配體方面開展了一系列工作，部分配體在不對稱催化反應上表現出較好的應用價值。樂研與游書力課題組開展深入合作，本次重點介紹游書力團隊設計開發(fā)的手性亞磷酰胺配體（THQphos，BHPphos，Allylphos）和手性環(huán)戊二烯配體（SCp，BOCp，Cpm，BSCp）及其相應銠配合物的應用，為相關研發(fā)小伙伴提供幫助！
一、手性亞磷酰胺配體的應用進展介紹
1 — 不對稱去芳構化反應
去芳構化反應從易得的平面芳香化合物出發(fā)，直接構建三維環(huán)狀結構，為提升有機分子多樣性、拓展化學空間提供了廣闊的可能性。但由于去芳構化過程需要破壞底物芳香性，且產物易再芳構化，所以去芳構化反應面臨動力學和熱力學上的極大挑戰(zhàn)，其在不對稱合成中的應用價值被長期低估。游書力課題組利用高活性手性催化體系降低去芳構化過渡態(tài)能壘，結合構筑季碳手性中心阻斷產物再芳構化的策略，為精準調控去芳構化過程的選擇性提供了有效途徑。發(fā)展了苯、吲哚、苯酚、吡啶等十余類芳香化合物的不對稱去芳構化新反應，構建了一系列具有螺環(huán)/并環(huán)/橋環(huán)等復雜拓撲結構的分子骨架，極大拓展了非芳香環(huán)狀分子的全新化學空間。下文按不同芳香化合物參與的去芳構化反應進行分類介紹。
1.1 — 吲哚不對稱烯丙基去芳構化反應
2010年，游書力課題組設計合成了新型手性亞磷酰胺配體Me-THQphos，采用通過形成季碳中心抑制去芳構產物再芳構化的策略，首次實現了銥催化吲哚分子內烯丙基去芳構化反應，以優(yōu)秀的收率、對映選擇性及非對映選擇性完成了吲哚3-位季碳中心的構建。密度泛函理論計算和機理實驗證實，不同于文獻的甲基碳氫鍵活化模式，該類配體與銥通過芳基碳氫鍵活化形成活性催化物種，該物種的手性環(huán)境與文獻已知配體不同，可有效提高反應活性及選擇性。[1]
去對稱化作為有機合成的一類重要策略，可以同時構筑多個手性中心，并且可以構筑遠離反應中心的手性。使用3,3'-苯基取代的diphenyl-Me-THQphos，利用雙吲哚取代的烯丙基碳酸酯底物經歷一步分子內去對稱化去芳構化反應得到具有三個手性中心的六元假吲哚化合物。值得一提的是，該六元環(huán)吲哚啉產物在酸催化下，可以轉化為具有兩個手性中心的吲哚并七元環(huán)化合物。該方法為合成六元環(huán)假吲哚骨架和吲哚并七元環(huán)的天然產物骨架提供了一條新途徑。[2]
在金屬銥催化的烯丙基取代反應中，非對映選擇性控制一直是個很大的挑戰(zhàn)。使用[Ir(COD)Cl]2/Me-THQphos催化體系，從色醇或色胺衍生物出發(fā)，可以以良好的收率，優(yōu)秀的區(qū)域選擇性，對映選擇性以及非對映選擇性控制實現吲哚分子間烯丙基去芳構化反應，一步構建含有三個連續(xù)手性中心的吲哚啉類化合物。[3]
手性吲哚和吡咯類并環(huán)化合物是很多天然產物和藥物先導化合物具有的核心骨架。通過底物的合理設計，使用[Ir(COD)Cl]2/(Ra)-BHPphos催化體系，發(fā)現了吲哚和吡咯的分子內不對稱去芳構化/現場遷移反應，實現了一類高對映純度的吲哚和吡咯并環(huán)骨架的構建。值得一提的是，在該遷移過程中，產物的ee值得到保持。由于去芳構化的螺環(huán)中間體非�；顫娗译y以分離，因此通過使用原位紅外儀對反應中間體進行監(jiān)測，他們提出了螺環(huán)化/現場遷移的機理，糾正了以前文獻對于該類反應產物結構的錯誤判定，為不對稱Pictet-Spengler反應的螺環(huán)中間體的存在提供了有力證據。[4]
異戊烯基化（prenylation）是生物體內的一個重要過程，很多具有生理活性的天然產物都具有異戊烯基團。設計合成了一系列磷-烯烴配體（Allylphos），發(fā)現Allylphos可以促進反應并取得優(yōu)秀的收率和對映選擇性。該方法使用的底物簡單易得，大大拓寬了不對稱異戊烯基化去芳構化反應的底物范圍，反應可以放大至克級規(guī)模，催化劑用量能降低至千分之五。異戊烯基化產物通過簡單轉化就可以合成(-)-flustramine B,(-)-debromoflustramine B和(-)-pseudophrynaminol等天然產物，大大縮短了此類天然產物的合成步驟。還發(fā)現使用二肽類底物可以發(fā)生串聯異戊烯基化去芳構化/內酯化反應，以克級規(guī)模高效合成mollenine A及其所有非對映異構體，并且糾正了之前文獻中對該天然產物結構的錯誤判斷。[5]
1.2 — 吡咯不對稱烯丙基去芳構化反應
取代螺-2H-吡咯衍生物是一類廣泛存在于天然產物和生物活性分子中的結構。使用[Ir(cod)Cl]2/Me-THQphos催化體系實現了吡咯分子內的不對稱烯丙基去芳構化反應，以優(yōu)秀的收率、對映選擇性及非對映選擇性實現了吡咯烯丙基去芳構化反應，完成了吡咯2-位季碳螺環(huán)手性中心的構建。[6]
在上述研究基礎上發(fā)現五元螺環(huán)中的氮保護基團對螺環(huán)中間體的穩(wěn)定性起重要作用。當使用偕二酯基連接的吡咯烯丙基碳酸酯為底物，使用[Ir(cod)Cl]2/BHPphos催化體系，可以以良好的收率、優(yōu)秀的非對映選擇性控制及對映選擇性控制得到五元螺環(huán)去芳構化產物（最高可達82%收率，>95/5 dr，99% ee），而且螺環(huán)產物還能在酸催化下發(fā)生高效的手性保持的遷移反應，得到芳構化并環(huán)產物（最高94%收率）。[7]
1.3 — 萘酚不對稱烯丙基去芳構化反應
β-萘酚分子內烯丙基去芳構化反應的難點在于親核性的酚羥基與親電性的烯丙基處在同一側，會不可避免地發(fā)生醚化反應，同時非對映選擇性控制也是一大挑戰(zhàn)。使用[Ir(dbcot)Cl]2/Me-THQphos催化體系，成功實現了銥催化β-萘酚分子內烯丙基去芳構化反應，該催化體系有效抑制了醚化產物的生成，C/O選擇性最高可達﹥95:5，并同時構建了連續(xù)兩個手性中心的螺環(huán)產物，最高能以大于95:5的非對映選擇性和99% ee的對映選擇性實現萘酚去芳構化反應。[8]
1.4 — 喹啉和苯并噁唑等不對稱烯丙基去芳構化反應
喹啉等芳香化合物的不對稱去芳構化反應，可以一步將平面的芳香化合物轉化為立體的氮雜環(huán)化合物。使用[Ir(cod)Cl]2/Me-THQphos催化體系，實現了吡啶，吡嗪，喹啉以及異喹啉等貧電子芳環(huán)的烯丙基去芳構化反應，能夠以高達99%的收率以及99% ee的對映選擇性得到相應的去芳構化產物。另外，從去芳構化的產物出發(fā)，實現了對天然產物Gephyrotoxin的形式合成。[9]
苯并噁唑、苯并噻唑和苯并咪唑是天然產物和生物活性分子中常見的雜環(huán)單元。使用[Ir(cod)Cl]2/Me-THQphos催化體系，實現了金屬銥催化的苯并噁唑、苯并噻唑及苯并咪唑的分子內不對稱烯丙基去芳構化反應，可以獲得優(yōu)秀的收率和對映選擇性。[10]
2 — 金屬鈀催化吲哚不對稱芳基化去芳構化反應
使用[Pd(ƞ3-C3H5)Cl]2/3,3'-苯基取代的Me-THQphos催化體系，實現了金屬鈀催化雙吲哚類底物的不對稱芳基化去芳構化反應，以高達98%的收率，>20:1的非對映選擇性和97% ee的對映選擇性成功構建了含有兩個手性中心的螺環(huán)假吲哚產物。[11]
3 — 銥催化不對稱烯丙基取代反應
在金屬銥的催化體系中，[Ir(cod)Cl]2/Feringa類型的催化體系適用范圍較廣，對大多數烯丙基底物都有很好的手性控制效果。但是當肉桂碳酸酯芳環(huán)鄰位有取代基時，反應的收率和對映選擇性都有較大程度的降低，該現象被稱為“鄰位不利效應”。使用手性亞磷酰胺配體Me-THQphos，當將其應用于金屬銥催化的不對稱烯丙基胺化反應中時，使用芳基鄰位帶有不同給電子或拉電子取代基的肉桂碳酸酯作為底物，反應都能給出優(yōu)秀的收率和對映選擇性控制，有效解決了“鄰位不利效應”。[12]
發(fā)展選擇性合成含有連續(xù)手性中心化合物的所有立體異構體的方法是不對稱合成中一個重要研究目標。使用金屬銥和Me-THQphos催化體系首次實現了α-吡啶基-α-氟代酮類化合物的分子間不對稱烯丙基烷基化反，實現了區(qū)域、非對映以及對映選擇性的高效控制。以α-吡啶酮類化合物為起始原料，僅通過調控銥催化不對稱烯丙基取代反應和親電氟化反應的順序及變換銥不對稱烯丙基取代反應中配體的絕對構型，能夠實現對目標產物的四種立體異構體的合成。這一方法及其相應的多官能團的含氟產物在藥物研發(fā)和農藥研發(fā)中具有潛在的應用價值。[13]
二、手性環(huán)戊二烯配體的應用進展介
手性環(huán)戊二烯配體(Cp)由于其與過渡金屬鍵合作用強以及結構易于修飾等特點，其金屬配合物被廣泛用于發(fā)展不對稱C–H鍵官能團化反應，高效構建結構多樣的手性分子骨架，逐漸成為化學工作者們研究的焦點。
1 — 不對稱氧化Heck偶聯反應
1,1′-螺雙二氫茚骨架是由周其林課題組發(fā)展的一類新型優(yōu)勢手性配體及催化劑骨架，具有C2對稱性以及剛性強、易于修飾等特點。2016年，游書力課題組設計合成了基于螺二茚骨架的手性環(huán)戊二烯配體(SCp)，進一步將其轉化為銠配合物并應用于銠催化C−H鍵活化與烯烴不對稱氧化Heck反應中，以優(yōu)異的產率和對映選擇性獲得聯芳基軸手性化合物。反應活性（室溫下即可反應）和對映選擇性控制（最高達96% ee）都優(yōu)于之前發(fā)展的基于手性聯萘骨架的銠催化劑。[14]
2 —不對稱C-H鍵活化/炔烴環(huán)化反應
吡唑酮類化合物是一類具有重要生物活性的分子，目前基于5-吡唑酮衍生物的不對稱催化合成取得了重要進展，合成了許多具有生理活性的手性吡唑化合物，但是對于4-螺環(huán)吡唑酮類化合物的不對稱合成研究很少。使用手性環(huán)戊二烯基銠絡合物（SCpRh）作為催化劑，利用5-吡唑酮C4位較強的親核性，實現了不對稱C−H鍵活化/環(huán)化反應，以優(yōu)秀的收率、區(qū)域選擇性和對映選擇性控制得到了五元螺環(huán)吡唑酮類化合物。[15]
手性螺烯化合物在不對稱催化、材料科學、分子識別等諸多領域中具有非常廣泛的應用，因此引起了化學家們的關注。作為螺烯化合物家族的一類重要成員，手性陽離子型氮雜螺烯的獲得仍然主要依靠化學拆分或者手性HPLC分離制備，極大影響了其應用研究。使用SCpRh作為催化劑，手性氨基酸衍生物作為添加劑，從1-芳基苯并異喹啉衍生物和炔烴出發(fā)，通過催化不對稱C−H鍵官能團化反應實現了手性陽離子型氮雜螺烯的高效合成。理論計算與實驗測定均表明這類螺烯化合物的螺旋手性具有較高的穩(wěn)定性。[16]
過渡金屬催化芳香化合物通過兩次C−H鍵活化與炔烴的增環(huán)反應（Satoh–Miura反應），是構建稠環(huán)芳香體系的一類重要策略。然而，發(fā)展不對稱Satoh–Miura反應需要實現對高張力環(huán)金屬物種反應路徑的精準調控，具有極大的挑戰(zhàn)性。研究發(fā)現反應體系中銠催化劑的抗衡陰離子對于調控環(huán)銠物種的反應路徑起到關鍵作用。當使用具有較強堿性和配位能力的醋酸根作為抗衡陰離子時，環(huán)銠物種與兩分子炔烴發(fā)生Satoh–Miura反應，高對映選擇性地（up to 96% ee）生成軸手性稠環(huán)多芳基化合物，而生成氮雜螺烯鹽的反應路徑被完全抑制。密度泛函理論（DFT）計算揭示了抗衡陰離子調控環(huán)銠中間體反應路徑的機制，為不對稱C−H鍵活化反應的設計提供了新思路。[17]
3 — 不對稱C−H芳基化反應
使用不對稱C−H/C−H氧化偶聯反應來構建軸手性多環(huán)芳烴化合物，與使用預先官能團化的芳香化合物作為芳基化試劑相比，具有更高的步驟和原子經濟性。使用SCpRh作為催化劑，氮保護的手性氨基酸作為添加劑，以簡單的1-芳基異喹啉衍生物和噻吩、呋喃等富電子雜芳環(huán)作為原料，實現了軸手性化合物的催化不對稱合成。通過實驗測定和DFT計算了部分軸手性產物的消旋化能壘，數據表明該類軸手性化合物在室溫下具有很高的穩(wěn)定性。[18]
在已報道的手性環(huán)戊二烯基配體中，手性骨架與茂環(huán)通常是由碳原子連接，而且合成相對困難且步驟繁瑣，發(fā)展合成路線簡單的新型手性環(huán)戊二烯基配體具有重要的意義。設計合成了基于聯萘骨架氧原子連接手性環(huán)戊二烯配體 (BOCp)，對比相應的碳連接Cp配體，合成路線大大縮短。在苯并[h]喹啉與重氮化合物的不對稱C−H偶聯反應中，與文獻已知的CpRh絡合物相比，BOCpRh催化劑可以取得更加優(yōu)秀的對映選擇性控制，以最高99%收率和97% ee構建了一系列軸手性聯雜芳基化合物。[19]
4 — 不對稱C-H鍵活化/烯烴環(huán)化反應
目前已知的手性環(huán)戊二烯配體，絕大多數研究工作集中于手性骨架的合成與修飾上，而對手性茂環(huán)上位阻效應與電子效應的研究屈指可數。環(huán)戊二烯配體對反應的選擇性（化學、區(qū)域、立體）影響至關重要。以Co2(CO)8介導的[2+2+1]環(huán)加成反應為關鍵步驟，合成了一系列立體位阻可調控的手性環(huán)戊二烯配體（Cpm）及其金屬銠絡合物，發(fā)展了第一例苯甲酰胺和烯烴的高對映選擇性C−H鍵[4+1]環(huán)化反應，實現了3-取代手性異吲哚酮類化合物的高效合成。同時，更正了文獻中有關產物結構的錯誤判定。[20]
5 — 不對稱C−H鍵加成反應
以商業(yè)可得產品雙酚C為起始原料，經歷6-7步合成了一系列基于六甲基螺二茚烷骨架的環(huán)戊二烯配體（BCSCp）及相應手性銠配合物，將其應用于銠催化硝基烯烴的不對稱氫芳基化反應，表現出優(yōu)異的反應活性及對映選擇性控制。該工作為制備結構新穎的環(huán)戊二烯配體及其銠配合物提供高效簡潔的合成方法，為銠催化不對稱C−H鍵官能團化反應提供了新型催化劑。[21]
游書力，中國科學院院士，中國科學院上海有機化學所研究員。南開大學學士，上海有機化學研究所博士，Scripps研究所博士后。2004年加入GNF研究所擔任PI。2006年4月加入上海有機所工作。發(fā)表SCI論文300余篇，編著英文專著2部。曾獲2017年國家自然科學二等獎(第一完成人)、2019年科學探索獎等獎項。目前擔任JACS等雜志副主編。
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參考文獻
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