白細(xì)胞介素2(IL-2)是一種15kDa的分泌蛋白，具有4-α-螺旋束結(jié)構(gòu)。作為T細(xì)胞相關(guān)生長因子，IL-2可增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性，并促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。此外，它有助于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的發(fā)育，從而產(chǎn)生外周T細(xì)胞免疫耐受性，以及調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞的增殖和分化�？傊�，IL-2具有多效生物學(xué)功能。

一，IL-2受體家族

IL-2作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，主要由活化的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，也可以由固有淋巴樣細(xì)胞、活化的CD8+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞刺激產(chǎn)生。這個過程中，IL-2的分泌受多個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(包括AP-1、NFκB、NFAT)的調(diào)控，并通過二聚或三聚IL-2受體（IL-2R）發(fā)揮作用【1】。

IL-2R是由α、β、γ三條鏈組成的異聚體，所有的受體都通過JAK1和JAK3發(fā)出信號，激活下游STAT5等STATs因子，現(xiàn)已報道過的三種IL-2R亞基缺陷均與免疫缺陷和免疫失調(diào)/自身免疫疾病相關(guān)。IL-2R相關(guān)疾病首次進(jìn)入公眾視野是一例IL-2Rγ（CD132）缺陷患者，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的T-B+NK-聯(lián)合免疫缺陷(X-SCID)，隨后相繼發(fā)現(xiàn)了人IL-2Rα（CD25）缺陷和IL-2Rβ（CD122）缺陷病例【2】。IL-2Rγ不僅是IL-2的受體，同時也是IL-4、IL-7、IL-15和IL-21的受體。IL-4具有激活B細(xì)胞增殖、促使CD4+T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞的功能；IL-7對T細(xì)胞存活、增殖都有不同程度的影響；IL-15為T細(xì)胞增殖和激活提供早期刺激，并且能夠阻斷IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡，對長期維持免疫水平至關(guān)重要【3】。

圖1.IL-2及其受體家族【2】

IL-2通過IL-2Rβ和γc的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的異源二聚發(fā)出信號，主要激活三條信號通路：磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（圖1）。這三條信號通路共同介導(dǎo)細(xì)胞的生長、存活、活化以及誘導(dǎo)分化和死亡。

雖然每個IL-2R亞基都可以在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，但每個亞基在下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞功能中的作用效果取決于轉(zhuǎn)錄調(diào)控水平及IL-2的親和程度。IL-2有多個靶點(diǎn)，包括CD4+T、CD8+T、B和NK細(xì)胞，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中有時會發(fā)揮相反的功能：一方面，IL-2促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1和Th2細(xì)胞的分化，但抑制CD4+T細(xì)胞向炎性Th17細(xì)胞的分化；IL-2促進(jìn)CD+4和CD8+T細(xì)胞的激活和記憶表型的形成。相反，IL-2也促進(jìn)活化的T細(xì)胞走向凋亡，這反過來又限制了效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增，構(gòu)成了負(fù)反饋調(diào)節(jié)。而IL-2Rα和IL-2Rγ亞基的缺陷破壞了IL-2介導(dǎo)的反饋調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致自身免疫性/炎癥性疾病的發(fā)生。

二，IL-2調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞

人單核細(xì)胞在IFN-γ刺激下表達(dá)IL-2R，但只有激活的單核細(xì)胞才能與IL-2結(jié)合。炎癥反應(yīng)過程中，IL-2R的表達(dá)會影響巨噬細(xì)胞分化，限制T細(xì)胞增殖和發(fā)揮功能。單獨(dú)使用IL-2，或與其他細(xì)胞因子如TNF-α或IFN-γ聯(lián)合使用，均可增加巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性。樹突狀細(xì)胞可以表達(dá)IL-2R的三個亞基，它們將IL-2Rα（CD25）反式到需要與IL-2高親和力結(jié)合的初始T細(xì)胞，使其分化為高表達(dá)IL-2Rα（CD25）CD4+細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞（圖2）。

NK細(xì)胞表面的大多數(shù)IL-2受體都是親和力較低的二聚復(fù)合體，所以NK細(xì)胞經(jīng)常與其他細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）競爭IL-2。這種競爭機(jī)制導(dǎo)致NK細(xì)胞可能被間充質(zhì)干細(xì)胞、Treg細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞抑制。固有淋巴樣細(xì)胞（ILCs）分布在所有器官中，調(diào)節(jié)對環(huán)境刺激的免疫反應(yīng)，基于表面分子、產(chǎn)生不同細(xì)胞因子的能力和標(biāo)志轉(zhuǎn)錄因子，ILCs 已分為三個主要亞群：產(chǎn)生IFN-γ的T-bet+ ILC1s、產(chǎn)生IL-5和 IL-13的GATA3+ ILC2，以及產(chǎn)生IL-17 和IL-22的RORγt+ ILC3，IL-2在體內(nèi)和體外都有效地促進(jìn)了ILC2的產(chǎn)生和增殖【1】。

三，IL-2調(diào)節(jié)獲得性免疫細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞作為輔助細(xì)胞，在暴露于抗原刺激和響應(yīng)細(xì)胞因子信號后，通過分化成特定的亞群來執(zhí)行一系列功能。這些功能亞群主要分為TH1、TH2、TH17、TFH（濾泡輔助性T細(xì)胞)和Treg(圖2)。在TH1細(xì)胞分化過程中，IL-2誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生，并增強(qiáng)IL-12 Rβ2和T-bet的表達(dá)。這一調(diào)控依賴于IL-2誘導(dǎo)的STAT5a/STAT5b與IL12rb2/Tbx21位點(diǎn)的直接結(jié)合。此外，IL-2增強(qiáng)了MYC和HIF1α的表達(dá)，從而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞中的糖酵解【1】。IL-2能通過促進(jìn)TCF1的表達(dá)來維持CD8+T細(xì)胞的多能性，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤功能；但伴隨腫瘤的發(fā)展， IL-2 還會介導(dǎo) CD8+ T 細(xì)胞的耗竭【3】。IL-2是Treg調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、免疫水平和維持穩(wěn)態(tài)所必需的因素。Treg細(xì)胞控制著炎癥反應(yīng)，在炎癥組織中效率變低，甚至可能因?yàn)槭�去FOXP3的表達(dá)而變得不穩(wěn)定，并轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N更具有傳統(tǒng)CD4+T細(xì)胞特征的表型，稱為“前T細(xì)胞”【4】。

圖2.IL-2對免疫細(xì)胞的刺激分化作用【1】（箭頭表示IL-2介導(dǎo)的特定細(xì)胞類型分化的正向調(diào)控；粗體箭頭表示強(qiáng)烈的促進(jìn)；虛線表示IL-2的功能尚不明確）

由于IL-2和IL-2R在維持免疫耐受和宿主免疫方面發(fā)揮著重要的作用，越來越多新的研究關(guān)注IL-2相關(guān)疾病的新型治療方案，這有助于免疫治療領(lǐng)域的快速擴(kuò)展。早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，低劑量IL-2治療自身免疫患者的疾病發(fā)作方面具有一定的安全性和有效性【5】。