新型手性配體發(fā)展助力實現高效高選擇性催化反應
手性吡啶雙噁唑啉（PYBOX）配體是由Nishiyama等首次合成的一類優(yōu)勢配體¹，目前已在幾十種反應中廣泛應用²。盡管該類配體經常在新反應研發(fā)中被發(fā)現優(yōu)于其他配體，但吡啶的平面結構不利于其形成緊湊手性口袋來實現優(yōu)異的對映選擇性。改造該類配體的傳統(tǒng)方法是變換手性噁唑啉環(huán)的取代基，針對吡啶部分修飾的研究還不多³。
華東師范大學周劍教授團隊在發(fā)展不對稱銅催化的炔烴-疊氮環(huán)加成反應（CuAAC）時，發(fā)現在吡啶C4位引入不同電性的“大位阻”取代基可以靈活方便地改變配體的電性和位阻效應以及形成更有效的手性口袋，進而運用所發(fā)展的吡啶C4位具有大位阻芐氧基、膦酸酯基或砜基取代基的新型PYBOX配體，實現了系列傳統(tǒng)PYBOX配體難以實現的不對稱CuAAC反應。
研究發(fā)展該類具有大位阻功能基的新型PYBOX配體始于利用PYBOX配體來發(fā)展不對稱CuAAC反應。盡管實現了首例高對映選擇性的不對稱CuAAC反應4，但他們認識到利用傳統(tǒng)PYBOX配體發(fā)展去對稱化CuAAC反應，難以在取得高對映選擇性的同時抑制非手性雙三氮唑的生成，進而根據普遍認為的雙銅催化機理5，設想在吡啶C4位引入大位阻取代基來形成更緊湊的手性口袋，并通過其電子效應來調控中心金屬銅的Lewis酸性，從而改善與炔烴或疊氮類底物的相互作用來幫助選擇性控制。該設想通過四類不對稱CuAAC反應證實。
具有“給電子”的C4位大位阻芐氧基的手性BO-PYBOX配體，成功實現了雙乙炔基膦氧化合物的去對稱化CuAAC反應6。吡啶C4位的大位阻芐氧基的引入顯抑制了非手性雙三氮唑的生成，同時有利于提高對映選擇性控制。該類配體在外消旋膦氧單炔的動力學拆分及不對稱CuAAC反應中同樣優(yōu)于傳統(tǒng)PYBOX配體（圖一）。
圖一
BO-PYBOX配體在前手性1,3-雙疊氮叔醇的去對稱化CuAAC反應7中也有助于提高反應的選擇性（圖二）。
圖二
具有“拉電子”的C4位大位阻膦酸酯基的手性PHO-PYBOX配體在a-乙炔基取代叔醇的動力學拆分和不對稱CuAAC反應中取得優(yōu)異結果8，比C4位具有氯或三氟甲基等拉電子取代基的配體或其他給電子取代基的配體都優(yōu)越，且對映選擇性隨膦酸酯基位阻效應的增加而升高（圖三）。
圖三
具有“拉電子”的C4位大位阻砜基的手性SP-PYBOX配體成功應用于外消旋三級疊氮的動力學拆分和不對稱CuAAC反應中9。具有C4位給電子取代基的BO-PYBOX配體不能催化該反應，而具有其他C4拉電子取代基的配體的反應結果也不理想（圖四）。
圖四
針對砜基取代PYBOX配體實現的外消旋三級疊氮的不對稱CuAAC反應進行理論計算表明，吡啶C4位砜基的吸電子效應可以增強中心金屬銅的Lewis酸性，進而更好地與外消旋疊氮作用；同時大位阻砜基的引入可以形成更為擁擠的手性口袋，能更好地區(qū)分兩種對映異構體，進而實現理想的對映選擇性控制。
除上述不對稱CuAAC反應，周劍教授團隊發(fā)展的新型PYBOX配體還被應用于不對稱A3偶聯(lián)-羧化環(huán)化串聯(lián)反應10，Strecker反應以及炔丙基取代等多種類型的不對稱催化反應中，且均表現出較簡單PYBOX配體優(yōu)秀的催化活性。此外，該類配體還可與鑭系金屬絡合形成單核或多核金屬絡合物，進而用于發(fā)展多種不對稱催化新反應。
周劍，華東師范大學教授。曾獲國家優(yōu)秀和杰出青年基金資助，入選上海市優(yōu)秀學術帶頭人，英國皇家化學會會士和科技部中青年科技創(chuàng)新領軍人才。主要致力于發(fā)展導向季碳手性中心的不對稱催化高效構建的新策略、新催化劑和新試劑。通過發(fā)展“廢棄物協(xié)同串聯(lián)催化“和磷酰胺雙功能催化等協(xié)同活化策略，以及雙功能硅試劑，圍繞一些藥物優(yōu)勢骨架發(fā)展了系列新反應在J.Am.Chem. Soc.；Angew. Chem. Int. Ed.；Acc. Chem. Res.；Chem. Rev. 等期刊上發(fā)表論文120余篇，并應Wiley出版社邀請撰寫并出版專著《Multicatalyst System in Asymmetric Catalysis》。
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