細胞因子作為免疫反應的重要成員，在調(diào)節(jié)各種免疫反應方面起著至關重要的作用，且在疾病的發(fā)生、進展和治療過程中扮演著重要角色，因此確定細胞因子調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)的機制有利于設計新的具有前景的治療方法。
 

一，IL-21細胞因子

IL-21細胞因子于2000年被首次發(fā)現(xiàn)，屬于IL-2家族成員，結(jié)構上是一種四α螺旋束I型細胞因子。它可以通過由IL-21R和普通γ鏈/IL-2Rγ組成的受體復合體激活下游信號通路（見下圖1）。IL-21由活化的CD4+ T細胞、NKT細胞（自然殺傷T細胞）或濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，TFH）分泌，對淋巴細胞和骨髓細胞具有多種生物學效應，如其與受體結(jié)合后能夠調(diào)節(jié)B細胞增殖，分化成漿細胞來啟動免疫應答。此外，IL-21還能促進CD8+ T細胞和NK細胞的增殖、分化，提高NK細胞的殺傷活性。
 

圖1:IL-21信號通路

IL-21可以激活JAK-STAT、PI3K-AKT和MAPK信號通路。STAT3是主要激活通路，與STAT1共同調(diào)節(jié)IL-21靶基因表達。PI3K和MAPK途徑有助于轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的激活，如cJun和cFos，介導細胞增殖。

二，IL-21與腫瘤治療

IL-21在免疫反應中的作用取決于許多參數(shù)，如：細胞類型、成熟狀態(tài)、激活刺激等。同樣，在腫瘤免疫中，IL-21會根據(jù)腫瘤類型和階段表現(xiàn)出促進或抑制腫瘤發(fā)展的效應。

01 結(jié)直腸癌（CRC）

結(jié)直腸癌（CRC）是最早發(fā)現(xiàn)IL-21參與癌癥發(fā)生的案例之一。在CRC腫瘤發(fā)生的過程中，IL-21是一個關鍵推動力，通過促進慢性炎癥的發(fā)生，最終促進CRC發(fā)病和進展。腸組織切片數(shù)據(jù)揭示IL-21在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和UC相關CRC患者中過度表達，并且其過度表達與CD3+細胞浸潤的增加相關。動物模型進一步闡述了IL-21在結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關結(jié)腸癌的小鼠模型過度表達的作用，研究發(fā)現(xiàn)IL-21促進腫瘤發(fā)展主要歸因于其對Treg細胞的抑制作用。Treg被抑制后，腫瘤微環(huán)境（TME）會產(chǎn)生更多的IFN-γ和IL-17，從而促進激活TME中效應T細胞和增強炎癥反應，并最終促進腫瘤發(fā)生和進展。

02 黑色素瘤、纖維肉瘤和乳腺癌

然而，在黑色素瘤、纖維肉瘤和乳腺癌中，IL-21的作用是另一個故事。分泌的IL-21會導致這些腫瘤被90%的小鼠排斥，這個過程與NK和CD8+ T細胞的細胞毒活性增強有關。在B細胞惡性腫瘤中，IL-21可以抑制CLL B細胞增殖并誘導其凋亡，是支持IL-21可以作為潛在的抗腫瘤療法的一個證據(jù)。

03 血液腫瘤

在血液腫瘤治療中，臨床數(shù)據(jù)表明聯(lián)合使用重組IL-21蛋白和利妥昔單抗的療法在84%患有CLL、小型淋巴細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤的患者中觀察到腫瘤負荷減輕，并且42%的患者出現(xiàn)了完全緩解（Complete response, CR)或部分緩解（Partial response, PR)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，IL-21通過其對NK細胞活性的影響增強了利妥昔單抗的治療效果。

04 非血液腫瘤

在非血液腫瘤如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中，62.5%的患者在接受IL-21治療后出現(xiàn)了部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），其治療反應與腫瘤突變無關。而在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌中，IL-21與酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合使用雖然未能表現(xiàn)出較低的反應率（21%），但有良好的疾病控制率（82%）。盡管如此，基于IL-21的治療仍需改進，特別是改善一些患者靶向IL-21治療相關的不良反應。

三，IL-21與自體免疫性疾病

在自身免疫性疾病中，IL-21主要由具有濾泡輔助性T細胞（TFH）或T外周輔助細胞（TPH）特征的CD4+ T細胞分泌。目前自身免疫性疾病病因的大部分研究集中在IL-21對B細胞的影響上，但有數(shù)據(jù)揭示，CD8+ T細胞中的IL-21信號也是一個自身免疫疾病發(fā)病的推動力。

01 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中，IL-21/IL21R通過影響CD4+ T細胞-B細胞軸促進疾病發(fā)生，主要是通過TPH細胞分泌IL-21，促進B細胞向漿母細胞分化，分泌自身抗體。不過，也有研究顯示，IL-21促進CD8+ T細胞靶向清除TPH/TFH細胞，起到保護作用。

02 類風濕性關節(jié)炎（RA）

在類風濕性關節(jié)炎（RA）中，CD4+ TPH細胞分泌IL-21，除了促進B細胞分化為漿細胞，分泌自身抗體之外，IL-21還作用于破骨細胞、成纖維細胞樣滑膜細胞、滑膜巨噬細胞和CD8+ T細胞（RA患者滑膜液中~80%的CD8+ T細胞為IL21R+，其他關節(jié)炎及健康對照組小于40%），這些細胞破壞關節(jié)，促進關節(jié)炎癥發(fā)生。

03 多發(fā)性硬化癥（MS）

在多發(fā)性硬化癥（MS）中，IL-21是潛在的治療靶點，因為它參與了促炎性Th17細胞的分化，這些細胞推動了疾病的發(fā)病。動物模型數(shù)據(jù)顯示IL-21阻斷可降低MS的疾病嚴重程度。此外，在MS患者中，外周血和腦脊液中的CD4+和CD8+ T細胞中發(fā)現(xiàn)IL-21的表達顯著上調(diào)。
 

除以上自身免疫性疾病外，IL-21還在幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）、1型糖尿病、銀屑病和干燥綜合征等疾病中發(fā)揮著重要作用。
 

總體而言， IL-21在自身免疫性疾病中的效應因具體疾病和IL-21信號傳遞的細胞類型而異。在某些疾病中，IL-21通過CD8+ T細胞提供疾病保護，而在其他疾病中，則通過CD4+ T細胞、B細胞和其他免疫細胞推動疾病的發(fā)病機制。因此，調(diào)節(jié)IL-21信號傳遞可能是治療自身免疫性疾病的一種有前途的方法。

四，IL-21靶點相關的臨床研究

由于靶向IL-21在自身免疫性疾病和腫瘤治療中表現(xiàn)優(yōu)異，IL-21重組或融合蛋白、IL-21/IL-21R抗體等形式的治療方法紛紛涌現(xiàn)，不過目前還沒有一款針對IL-21的藥物成功上市，在研的藥物主要集中在臨床前/臨床1期，只有Boston Pharmaceuticals的BOS161721處于臨床2期。
 

五，逐典生物細胞因子

應用案例：

IL-21生物學活性1：在anti-CD3抗體存在條件下，對小鼠脾臟細胞中CD8+T細胞的擴增EC50為7.26nM。

不同濃度IL-21對CD8+T細胞擴增結(jié)果

IL-21生物學活性2：在anti-CD3抗體存在條件下，對小鼠脾臟細胞中Treg細胞的擴增EC50為18.64nM。

不同濃度IL-21對Treg細胞擴增結(jié)果