近幾年細(xì)胞基因治療 (Cell and Gene Therapy, CGT)在癌癥、代謝類疾病、退行性疾病以及先天遺傳性疾病等治療方面取得了突破性成果，也是現(xiàn)在最火熱的治療技術(shù)之一，國(guó)家也陸續(xù)出臺(tái)多項(xiàng)政策促進(jìn)CGT的進(jìn)步發(fā)展。2020年5月，國(guó)家發(fā)改委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，在第(五)部分“加快提升生物技術(shù)創(chuàng)新能力”的“開(kāi)展前沿生物技術(shù)創(chuàng)新”中提到：發(fā)展基因診療、干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療等新技術(shù)，強(qiáng)化產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同聯(lián)動(dòng)，加快相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用，推動(dòng)形成再生醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療新模式。
 
一、細(xì)胞基因治療技術(shù)分類

細(xì)胞治療：指利用患者自身或供者來(lái)源的細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外分離純化、培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而達(dá)到治療疾病的治療方式。從細(xì)胞類型上區(qū)分，細(xì)胞治療主要可分為免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療和其它體細(xì)胞治療。

基因治療：基因治療是一種利用基因載體將外源的正常基因或有治療作用的基因?qū)�入靶�?xì)胞，或用具有正常功能的基因置換/增補(bǔ)患者體內(nèi)有缺陷的基因，從而達(dá)到治療疾病的方法。從載體形式上區(qū)分，基因治療相關(guān)技術(shù)可分為病毒載體編輯技術(shù)和非病毒載體的編輯技術(shù)。

圖1：CGT技術(shù)分類(來(lái)源：沙利文分析)

 
二、動(dòng)物來(lái)源原輔料在CGT中的安全性問(wèn)題

2010年葛蘭素史克公司(GSK)生產(chǎn)的輪狀病毒(Rotavirus，RV)疫苗 Rotarix 中被檢測(cè)出I型豬圓環(huán)病毒(Porcine circovirus，PCV)的DNA片段[1]，不久FDA發(fā)布消息稱在 Rotarix 中檢出了外源性病毒成分，因此，建議暫時(shí)停止使用該疫苗。該事件引發(fā)了人們對(duì)動(dòng)物源性原材料可能會(huì)給生物制藥帶來(lái)嚴(yán)重的安全隱患的思考。

CGT生產(chǎn)過(guò)程如細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞庫(kù)開(kāi)發(fā)等階段中會(huì)用到一些動(dòng)物源的原輔料，比如血清(人源)、人血白蛋白(人源)、胎牛血清(牛源)以及胰酶(豬源)等，因此可能存在將一些動(dòng)物源性的病毒因子引入到終產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，而這些動(dòng)物源性病毒因子最終可能會(huì)隨著CGT藥品一同被輸送至患者體內(nèi)，從而引發(fā)相關(guān)的傳染性疾病。這些動(dòng)物源性的病毒因子除了給患者造成身體損害，也給CGT生產(chǎn)企業(yè)造成巨大壓力和經(jīng)濟(jì)損失，因?yàn)镃GT產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)階段都需要做嚴(yán)格的病毒檢測(cè)，這些檢測(cè)既是CGT行業(yè)質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，同時(shí)也給生產(chǎn)企業(yè)增加了生產(chǎn)成本。

2020版中國(guó)藥典中強(qiáng)調(diào)：“對(duì)于不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別原材料的質(zhì)量控制，應(yīng)充分考慮來(lái)源于動(dòng)物（或人）的生物原材料可能帶來(lái)的外源因子污染的安全性風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的原材料，應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)的早期評(píng)價(jià)使用這些原材料的必要性，并尋找其他替代物或替代來(lái)源。”[2]

另有多個(gè)CGT相關(guān)行業(yè)技術(shù)指導(dǎo)原則特別指出在CGT生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡可能避免使用動(dòng)物源性原輔料：
 

表1. CGT相關(guān)行業(yè)技術(shù)指導(dǎo)原則中對(duì)動(dòng)物源原輔料的要求

 
CGT制品生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜而精細(xì)，任何關(guān)鍵步驟的細(xì)微變化均可能引起終產(chǎn)品性能的改變，而動(dòng)物源原輔料除了存在外源性病毒風(fēng)險(xiǎn)之外，還存在來(lái)源多樣、成分復(fù)雜、批間差控制難度大等問(wèn)題，這些對(duì)CGT制品的質(zhì)量、穩(wěn)定性以及安全性都會(huì)造成影響。因此，動(dòng)物源性也是CGT監(jiān)管申報(bào)存在的主要問(wèn)題之一。這也導(dǎo)致無(wú)血清、無(wú)動(dòng)物源性的原輔料也越來(lái)越被行業(yè)普遍接受。
 
三、植物源原輔料在CGT研發(fā)與生產(chǎn)中的優(yōu)勢(shì)

禾元生物依托自己的專利技術(shù)平臺(tái)—— 水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器高效重組蛋白質(zhì)表達(dá)平臺(tái)(Oryz^HiExp)和重組蛋白純化技術(shù)平臺(tái)(Oryz^Pur)開(kāi)發(fā)了一系列適合CGT研發(fā)與生產(chǎn)的原輔料：
 

 
上述產(chǎn)品均不含有任何人或動(dòng)物來(lái)源的成分，在CGT研發(fā)或生產(chǎn)中具有以下優(yōu)勢(shì)：

禾元生物植物源原輔料相較于動(dòng)物源原輔料可以增加CGT產(chǎn)品批與批的質(zhì)量穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品的安全性，以及更簡(jiǎn)化的監(jiān)管途徑( Regulatory Friendly)!
 
參考文獻(xiàn)：
[1] Victoria JG，Wang CL，Jones MS，et al. Viral nucleic acids in live-attenuated vaccines: detection of minority variants and anadventitious virus[J]. J Virol，2010
[2]《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》，2020版中國(guó)藥典
[3]《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》(試行)
[4]《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)
[5]《腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)