導(dǎo)言

類泛素化小分子 （SUMO1），屬于泛素樣家族的一員， 于 1997 年被首次發(fā)現(xiàn)1 ，此后，幾種亞型（SUMO2、SUMO3、SUMO4、SUMO5）、SUMO 酶機(jī)制（E1、E2、E3）和去SUMO化蛋白酶（SENPs）相繼被發(fā)現(xiàn)和鑒定2（見圖 1）。 此外，研究還表明，這種關(guān)鍵的翻譯后修飾能以調(diào)控的方式選擇性地修飾成千上萬的靶蛋白，從而控制蛋白質(zhì)的定位、穩(wěn)定性和功能，進(jìn)而調(diào)節(jié) DNA 修復(fù)、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞販運(yùn)等至關(guān)重要的細(xì)胞過程2。因此，SUMO化修飾（SUMOylation）的失調(diào)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥。有案例表明SUMO化修飾失調(diào)會(huì)直接作用于癌細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、遷移和轉(zhuǎn)移3。同樣，也有證據(jù)表明SUMO化修飾可通過改變腫瘤微環(huán)境和破壞正常的免疫監(jiān)視來促進(jìn)癌癥進(jìn)展。本文將討論在癌癥和宿主免疫應(yīng)答中，SUMO化修飾對(duì)免疫細(xì)胞的影響。
 

圖 1. SUMO化修飾和 去SUMO化過程示意圖

SUMO化修飾與免疫細(xì)胞成熟

人體對(duì)病原體的免疫應(yīng)答有兩種機(jī)制，即先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞對(duì)病原體做出的快速、非特異性反應(yīng)。 相反，適應(yīng)性免疫作為 "次級(jí) "反應(yīng)，是由淋巴系 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞對(duì)病原體做出的高度特異性和有針對(duì)性的反應(yīng)。先天性免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間存在著明顯的相互影響，從而形成了一種既能清除病原體又能產(chǎn)生后續(xù)記憶反應(yīng)的有效策略。 有幾項(xiàng)研究選擇性地敲除了免疫細(xì)胞中的 SUMO化修飾機(jī)制4、5。在大多數(shù)情況下，SUMO化修飾的有效缺失會(huì)顯著改變免疫細(xì)胞的發(fā)育。例如，已證實(shí)在T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育的早期階段，SUMO蛋白酶SENP1會(huì)高表達(dá)。敲除 SENP1 會(huì)導(dǎo)致小鼠胸腺明顯變小，T 細(xì)胞前體減少6。 同樣，T 細(xì)胞特異性 E2 酶 Ubc9 的敲除也會(huì)導(dǎo)致 CD4 和 CD8 陽性 T 細(xì)胞減少7。

SUMO化修飾失調(diào)引起腫瘤免疫逃逸

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都能被先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞識(shí)別，在很多情況下，腫瘤的進(jìn)展依賴腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞活化的抑制。 因此可通過免疫細(xì)胞中的 SUMO 依賴性機(jī)制來調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視；例如，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中過表達(dá) SUMO 2 可增強(qiáng) IL17-CD8+ T 細(xì)胞，從而有效靶向癌細(xì)胞并減少腫瘤生長(zhǎng)8。另一個(gè)例子是，特異性消耗小鼠巨噬細(xì)胞中的 Ubc9可使得前列腺癌進(jìn)展減慢，而這是通過 STAT4 依賴性機(jī)制減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型實(shí)現(xiàn)的。 有趣的是，該模型中癌癥進(jìn)程的減緩還依賴于免疫細(xì)胞的串聯(lián)作用，巨噬細(xì)胞中ubc9的敲除也會(huì)產(chǎn)生增強(qiáng)的CD8 + T細(xì)胞9。 此外，癌細(xì)胞中SUMO 依賴性信號(hào)傳導(dǎo)已被確定為免疫監(jiān)視的關(guān)鍵機(jī)制。 在 Zitti 等人的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制 DNAM1 激活受體的 SUMO 化會(huì)導(dǎo)致其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞表面，并增加自然殺傷細(xì)胞對(duì)多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞的識(shí)別，這是由 SUMO 化修飾調(diào)控的先天免疫激活配體的首例10。在肝細(xì)胞癌患者中，IL-33 集中在細(xì)胞核的比例似乎更高。 最近的一項(xiàng)研究將這種定位歸因于 E3 連接酶 Ran BP2 對(duì) IL-33 的 SUMO化11。 IRF1通過調(diào)控 PD-L1增強(qiáng)定位，而PD-L1 可抑制細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活性，從而加速癌癥進(jìn)程。在一項(xiàng)補(bǔ)充研究中，活化的 SUMO化修飾可抑制 MHC I 類，從而使癌細(xì)胞逃避 CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視12。

SUMO化修飾失調(diào)調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)

對(duì)抗病原需要充分的免疫應(yīng)答，而應(yīng)答不足則會(huì)容易患病。免疫細(xì)胞的激活受轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)級(jí)聯(lián)和翻譯后修飾的調(diào)控，其中就包括SUMO化。如今SUMO化已被認(rèn)定是一種特別重要的翻譯后修飾機(jī)制5。最近有一項(xiàng)研究，研究對(duì)象是轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠關(guān)鍵的活化 T 細(xì)胞核因子（NFATc1）特異異構(gòu)體無法 SUMO 化，測(cè)得小鼠的IL-2 水平很高，Treg 細(xì)胞增殖增強(qiáng)，IL-17 的釋放受到抑制13。 使得機(jī)體能更好地對(duì)抗實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和移植物抗宿主病，為 SUMO化在免疫細(xì)胞活化中的作用提供了更多證據(jù)。一項(xiàng)輔助研究利用敲除 Treg 細(xì)胞中 Ubc9的小鼠模型，結(jié)果也證實(shí)SUMO化對(duì) Treg 細(xì)胞增殖、活化和穩(wěn)態(tài)很重要14。鑒于SUMO化在免疫細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，病原體劫持 SUMO 機(jī)制以逃避免疫監(jiān)視也就不足為奇了。 最早的例子之一來自單核細(xì)胞增多性乳酸桿菌，它產(chǎn)生的一種孔形成毒素李斯特溶菌素能催化 Ubc915 的降解。 此后，許多其他病原體都以 Ubc9 的穩(wěn)定性為目標(biāo)，以此破壞 SUMO化和免疫細(xì)胞功能5。此外，一些病原體還利用 SUMO 機(jī)制來修飾它們的靶蛋白，以增強(qiáng)感染。 研究表明，SARS-CoV 核苷酸蛋白與 Ub9 相互作用并被 SUMO 化，從而促進(jìn)了核苷酸的組裝和 SARS-CoV 的感染性16。 最近的另一項(xiàng)研究表明，SUMO1 修飾甲型流感病毒的基質(zhì)蛋白可增強(qiáng)病毒的穩(wěn)定性，并最終促進(jìn)病毒復(fù)制17。 SUMO化機(jī)制的調(diào)控是宿主免疫應(yīng)答和入侵生物致病的關(guān)鍵機(jī)制。

總結(jié)與未來方向

這一系列研究結(jié)果凸顯了 SUMO化修飾在免疫細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮的重要作用。 有趣的是，SUMO化修飾過程已成為破壞正常免疫功能的高度靶向手段，以至于癌癥和病原體都瞄準(zhǔn)了這一翻譯后修飾機(jī)制來逃避免疫監(jiān)視。 由于 SUMO 在癌癥中的作用，研究人員已經(jīng)開始開發(fā)針對(duì) SUMO 通路的藥物2。 有趣的是，最初人們認(rèn)為使用 E1 抑制藥物破壞 SUMO 功能，主要是破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，結(jié)果表明第二代 SUMO E1 抑制劑 TAK981 也能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫18。

相關(guān)文獻(xiàn)

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