文獻解讀：人腦類器官與損傷的成年大鼠大腦在結(jié)構(gòu)和功能上的整合
創(chuàng)傷性腦傷、中風等疾病對大腦皮質(zhì)造成損傷后可能會引起長期神經(jīng)功能障礙。大腦損傷的高負擔部分歸因于其修復能力的有限。雖然在成年哺乳動物大腦中發(fā)生神經(jīng)發(fā)生和軸突再生，但這些過程通常受到區(qū)域限制或有限的，不足以恢復患者的足夠功能，尤其是在大面積的皮質(zhì)丟失情況下。因此，亟需研發(fā)新的治療方法來修復腦皮質(zhì)損傷。
先前的研究表明，在嚙齒動物體內(nèi)成功將人腦類器官移植是可行的。這些類器官移植物能夠快速血管化，通過組織學研究表明神經(jīng)元將其投射到宿主大腦，建立了突觸連接。這些結(jié)果強調(diào)了類器官移植物在結(jié)構(gòu)上與宿主大腦整合的可能性。但是，有關(guān)類器官移植物與損傷的成年哺乳動物大腦功能方面的整合，我們確是知之甚少。
2023年2月2日，賓夕法尼亞大學H. Isaac Chen團隊在Cell Stem Cell期刊上發(fā)表了題為“Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system” 的研究性文章。該研究證明人類大腦類器官在移植到大鼠視覺皮層的損傷腔后能成功與成年大鼠視覺系統(tǒng)結(jié)合�；诓《镜目缤挥|示蹤揭示了類器官神經(jīng)元與宿主視網(wǎng)膜之間的多突觸通路以及類器官移植物與視覺系統(tǒng)其他區(qū)域之間的相互連接。
研究人員利用表達綠色熒光蛋白(GFP)的人多能干細胞系(C1.2-GFP)誘導生成前腦皮質(zhì)類器官。隨后將培養(yǎng)80天左右的腦類器官移植到年輕的成年雄性Long Evans大鼠受損的視覺皮層中，每天注射環(huán)孢素A用于異種移植模型的免疫抑制。移植后腦類器官存活率達到了82.1%，并且隨著移植后時間的增加，腦類器官移植物的體積在不斷增大，血管化程度不斷加深，凋亡細胞的比例也在不斷下降，在移植后3個月達到穩(wěn)定大小。
在證明腦類器官移植物和宿主大腦之間存在正確的解剖連接后，作者想知道宿主視覺信息的傳遞是否能輸入到腦類器官移植物中，以此來明確兩者在功能上的整合。因此，研究人員采用改良的狂犬病毒(RABV)系統(tǒng)進行單突觸逆行追蹤，該病毒表達GFP綠色熒光。結(jié)果顯示在宿主腦部不同區(qū)域都有GFP的表達，并且最多的區(qū)域是緊鄰腦類器官移植物的視覺皮層。
為了進一步評估類器官移植物與上游視覺信息來源(特別是視網(wǎng)膜)之間的連通性，作者使用改良的單純皰疹病毒(HSV)系統(tǒng)進行多突觸順行追蹤，該病毒同樣表達GFP綠色熒光。在類器官移植兩個月后，將HSV病毒注射小鼠的眼睛中。注射病毒兩周后，在類器官移植物中出現(xiàn)了GFP信號，進一步研究表明其傳遞是通過視網(wǎng)膜與類器官移植物建立起的突觸連接。
為了研究類器官移植物中的神經(jīng)活動如何對宿主動物的視覺刺激作出反應，作者對大鼠眼睛進行視覺刺激，同時檢測宿主腦皮層和類器官移植物電生理信號的變化，在兩者中都發(fā)現(xiàn)了雙相尖峰波形，并且非常相似。這些結(jié)果表明，移植的類器官能夠與宿主視覺系統(tǒng)整合。
總之，該研究證明了人腦類器官在移植到視覺皮層受損的成年大鼠損傷腔后，可以成功地與其視覺系統(tǒng)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的整合，利用病毒進行跨突觸追蹤揭示了類器官神經(jīng)元與宿主視網(wǎng)膜之間的多突觸通路，以及移植物與視覺系統(tǒng)其他區(qū)域之間的相互連接，宿主動物的視覺刺激也同樣會引起類器官神經(jīng)元的反應。這些結(jié)果強調(diào)了人腦類器官移植是一種用于修復皮質(zhì)損傷的潛在策略。
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https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.004
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