自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，為機(jī)體固有免疫效應(yīng)細(xì)胞，因其非專(zhuān)一性的細(xì)胞毒殺作用而被命名。NK細(xì)胞的殺傷活性無(wú)MHC限制，不依賴抗體，因此稱(chēng)為自然殺傷活性。其通過(guò)直接溶解和分泌細(xì)胞因子等作用殺傷腫瘤細(xì)胞，因此開(kāi)發(fā)它的抗癌功能是近年來(lái)癌癥研究的熱點(diǎn)。

白細(xì)胞介素是一組由多種類(lèi)型細(xì)胞分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和免疫活性的細(xì)胞因子，其中多數(shù)與NK細(xì)胞關(guān)系密切，或直接參與NK細(xì)胞的調(diào)控，或通過(guò)影響其它免疫細(xì)胞間接調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能。白細(xì)胞介素如IL-2、IL-15和IL-18等被認(rèn)為是刺激NK細(xì)胞的因子，被用于NK細(xì)胞的體外擴(kuò)增，對(duì)NK細(xì)胞的活化和分化有正調(diào)節(jié)作用，體外培養(yǎng)時(shí)加入上述細(xì)胞因子可明顯提高NK的殺傷活性。

1 促進(jìn)NK細(xì)胞擴(kuò)增和活化：IL-2/21
Soiffer RJ等自1996年起即報(bào)道IL-2低劑量持續(xù)輸注和間歇給藥對(duì)轉(zhuǎn)移癌患者的CD56⁺NK細(xì)胞有明顯擴(kuò)增效果。大部分NK細(xì)胞表面具有IL-2中親和性受體，IL-2誘導(dǎo)NK的殺傷活性約需18～24小時(shí)。此外，IL-2還可誘導(dǎo)NK細(xì)胞的增殖，一般在刺激后3～4天開(kāi)始發(fā)生增殖，其機(jī)理為IL-2可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)IL-2Rα鏈，新表達(dá)的α鏈與原先細(xì)胞表面的β鏈和γ鏈結(jié)合形成高親和性受體，在IL-2存在下刺激NK細(xì)胞發(fā)生增殖。
 

圖片來(lái)源：Sharma R, et al. Immunol Res. 2018

Wendt K等報(bào)道，在對(duì)NK細(xì)胞功能的調(diào)控中，單獨(dú)使用IL-2能促進(jìn)人NK細(xì)胞的增殖，IL-2和IL-21聯(lián)合則產(chǎn)生更明顯的增殖效果。
 

圖片來(lái)源：Wendt K, et al. Immunology. 2007

Li Q等報(bào)道IL-21對(duì)離體培養(yǎng)的人源NK細(xì)胞產(chǎn)生明顯的擴(kuò)增效果，細(xì)胞數(shù)量呈濃度依賴性增加，在培養(yǎng)的第1~2周內(nèi)也促進(jìn)擴(kuò)增細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期S期。
 

圖片來(lái)源：Li Q, et al. Immunobiology. 2015.

2 誘導(dǎo)分化NK細(xì)胞：IL-1β/12/15
NK細(xì)胞的免疫表型為CD3^-CD56⁺，目前大多認(rèn)為其由骨髓造血干細(xì)胞直接分化，即由CD34⁺造血干細(xì)胞分化而來(lái)。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，骨髓來(lái)源的CD34⁺細(xì)胞可以在體外經(jīng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)分化為NK細(xì)胞，這為NK細(xì)胞的來(lái)源提供了另外一種選擇。

Ambrosini P等分析IL-1β對(duì)臍帶血CD34⁺前體細(xì)胞NK細(xì)胞分化的影響，數(shù)據(jù)表明IL-1β抑制ILC3，同時(shí)促進(jìn)臍帶血CD34⁺前體NK細(xì)胞的成熟。
 

圖片來(lái)源：Ambrosini P et al. Eur J Immunol. 2015. PMID: 25847448

李焱等對(duì)急性髓系白血病患者骨髓來(lái)源CD34⁺白血病細(xì)胞進(jìn)行體外誘導(dǎo)分化實(shí)驗(yàn)，CD34⁺白血病細(xì)胞可在體外誘導(dǎo)分化為NK細(xì)胞，且具有殺傷活性。聯(lián)合應(yīng)用IL-12、1L-15細(xì)胞因子組合能夠誘導(dǎo)分化的NK細(xì)胞活性，提高對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷率以及TNF-α和IFN-γ等基因表達(dá)水平。
 

圖片來(lái)源：李焱 等.臨床腫瘤學(xué)雜志,2019.

3 增強(qiáng)NK細(xì)胞毒性作用：IL-12/18/21
Guia S等研究發(fā)現(xiàn)在IL12RB1突變導(dǎo)致IL-12Rbeta1完全缺乏的患者中，NK細(xì)胞亞群明顯減少，特別是對(duì)于IFN-γ的產(chǎn)生；從IL-12p40完全缺失的患者中也獲得了類(lèi)似的數(shù)據(jù)。此外，IL-12Rbeta1-和IL-12p40缺陷患者表達(dá)CD56的效應(yīng)記憶T細(xì)胞亞群的大小明顯減少。因此，人類(lèi)NK細(xì)胞需要體內(nèi)IL-12來(lái)獲得其全譜的功能反應(yīng)性。
 

圖片來(lái)源：Guia S, et al. Blood. 2008

Mirjačić 等探究IL-12和IL-18對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者NK細(xì)胞及其亞群功能和受體特征的影響，IL-12和IL-18體外聯(lián)合治療對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者NK細(xì)胞毒性和CD25受體表達(dá)可產(chǎn)生良好效果。
 

圖片來(lái)源：Mirjačić et al.. J Transl Med. 2015. PMID: 25889680.

Strengell M等也曾報(bào)道IL-21與IL-15或IL-18協(xié)同作用可增強(qiáng)人NK細(xì)胞和T細(xì)胞中IFN- γ的產(chǎn)生，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。
 

圖片來(lái)源：Strengell M, et al. J Immunol. 2003.

北京同立海源生物成立十余年一直專(zhuān)注CGT領(lǐng)域GMP級(jí)核心試劑原料研發(fā)生產(chǎn)，并為生命科學(xué)提供完善的整體解決服務(wù)方案。公司擁有真核與原核蛋白表達(dá)工程平臺(tái)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)和體外診斷試劑生產(chǎn)平臺(tái)，生產(chǎn)的GMP級(jí)重組蛋白具有低內(nèi)毒素、高純度、高活性、高批間一致性等特點(diǎn)，同時(shí)提供的純因子法細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒套裝活化擴(kuò)增效率高，性能領(lǐng)先。目前公司重組蛋白和細(xì)胞培養(yǎng)試劑套裝產(chǎn)線等關(guān)鍵原料產(chǎn)品均已完成FDA DMF備案，可滿足客戶細(xì)胞藥物申報(bào)需求。