中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院Liang ping Su于2023年1月11日發(fā)表在Science translational medicine（19.319/Q1）上題為“Targeting Src reactivates pyroptosis to reverse chemoresistance in lung and pancreatic cancer models”的文章，即體內(nèi)外研究中，通過(guò)細(xì)胞系、類(lèi)器官、CDX模型，發(fā)現(xiàn)靶向Src可重新激活腫瘤細(xì)胞焦亡逆轉(zhuǎn)肺和胰腺癌癥模型的化療耐藥性。

研究項(xiàng)目背景：

胰腺癌和肺癌在治療過(guò)程中經(jīng)常對(duì)化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生耐藥性，這表明靶向非凋亡相關(guān)通路，如焦亡，可能是一種替代的癌癥治療策略。文章證明β5-integrin通過(guò)ASAH2驅(qū)動(dòng)的鞘脂代謝重編程抑制化療誘導(dǎo)的典型焦亡，從而賦予癌癥化療耐藥。臨床上，高β5-integrin表達(dá)與癌癥患者預(yù)后差和化療反應(yīng)相關(guān)。機(jī)制上，蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析表明，β5-integrin通過(guò)Src信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄激活STAT3信號(hào)，上調(diào)鞘脂代謝酶神經(jīng)酰胺酶（ASAH2）的表達(dá)，從而降低代謝物神經(jīng)酰胺濃度從而阻止化療誘導(dǎo)的典型焦亡。利用癌細(xì)胞系、患者來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官、CDX模型， 發(fā)現(xiàn)Src或神經(jīng)酰胺酶抑制劑通過(guò)在體外和體內(nèi)重新激活焦亡，可以挽救化療耐藥的胰腺癌和肺癌細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)。

研究路線圖：

研究結(jié)果：

1、TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)等分析發(fā)現(xiàn) β5-integrin高表達(dá)時(shí)，多種癌癥相關(guān)患者的化療反應(yīng)和預(yù)后都比較差；

2、高劑量但不是低劑量的化療藥物處理可以在化療敏感癌細(xì)胞中誘導(dǎo)焦亡；

3、β5-integrin通過(guò)Src-STAT3信號(hào)通路上調(diào)ASAH2表達(dá)以調(diào)節(jié)胰腺癌和肺癌腫瘤發(fā)生與化療耐藥；

4、β5-integrin-p-Src-p-STAT3-ASAH2驅(qū)動(dòng)鞘脂代謝重編程；

抑制化療誘導(dǎo)焦亡，同時(shí)通過(guò)神經(jīng)酰胺酶抑制劑（B13）和Src抑制劑（達(dá)沙替尼）處理，逆轉(zhuǎn)錄了吉西他濱耐藥

總而言之，作者除了應(yīng)用傳統(tǒng)的細(xì)胞系模型和CDX模型外，通過(guò)增加類(lèi)器官模型來(lái)進(jìn)行通路研究驗(yàn)證，增加了文章的亮點(diǎn)。類(lèi)器官模型更接近真實(shí)世界的體內(nèi)狀態(tài)，這對(duì)腫瘤的研究提供了更加優(yōu)秀的模型，為相關(guān)腫瘤疾病的臨床治療提供了新的思路。