造血干細胞
上個月Nature雜志公布了東京大學和斯坦福大學的研究團隊的重磅研究成果，他們開發(fā)了一種化學成分明確且無細胞因子的培養(yǎng)體系，成功在實驗室中長期穩(wěn)定地培養(yǎng)出人源造血干細胞。再一次將造血干細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）所代表的再生醫(yī)學帶到大眾視野中。

造血干細胞是一切造血細胞和免疫細胞的起源細胞，具有自我更新、多向分化和歸巢功能。如此強大的造血干細胞正常只有約5%參與人體的造血活動，制造維持人體正常生命活動所需的血細胞，剩下95%的造血干細胞則處于靜止休眠的狀態(tài)【1】。
 

Fig1：造血干細胞的分化方向

科學家為了更好的利用造血干細胞，對其進行研究發(fā)現(xiàn)他們的發(fā)育起始于背主動脈組織的胚胎中，此外還存在于胎盤、卵黃囊和胎兒肝臟中。胎兒造血過程可以產(chǎn)生組織發(fā)育所需的血細胞，同時會產(chǎn)生未分化的造血干細胞池。胎兒出生后，造血干細胞就會遷移到新形成的骨髓，并保持自我更新和分化的穩(wěn)定狀態(tài)，之后經(jīng)歷60多年的發(fā)展，臨床上造血干細胞移植已經(jīng)成功應用于多種不同的疾病類型。
 

聊到臨床使用造血干細胞移植就需要明確目前的兩種不同分類，即自體造血干細胞移植（Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation，auto-HSCT）和同種異體造血干細胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation，allo-HSCT）。AHCT是將患者自己的干細胞通過采集、處理和冷藏后再注入患者體內(nèi)。這些干細胞可以通過化療、放療和/或造血干細胞因子治療后被采集。這種方法可以重建患者的免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)，并可以提高治療成功的機會。相反，allo-HSCT使用來自同種異體的干細胞，即捐獻者的干細胞來重建患者的免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。在這種情況下，捐獻者和患者之間的組織配型非常重要，以確保干細胞可以成功接受并重建患者的免疫系統(tǒng)【2】。對于auto-HSCT可以通過自身骨髓或外周血采集，但是對于allo-HSCT則需要進行干細胞捐獻者的篩查和選擇，同時還需要進行免疫抑制劑的預處理。
 

Fig2：自體和同種異體造血干細胞移植

移植前關鍵點：
移植前調(diào)節(jié)是一個非常重要的步驟，治療的成功與否在很大程度上取決于移植前預處理方案的有效性，該方案旨在消除受體的造血細胞并在骨髓中為供體細胞的植入創(chuàng)造空間。預處理方案通常涉及高劑量化療以及靶向藥物，如單克隆抗體或免疫調(diào)節(jié)藥物。預處理方案的選擇取決于幾個因素，包括疾病的類型和階段、患者的年齡和身體狀況，以及合適供體的可用性。預處理方案必須仔細定制，以平衡毒性和器官損傷的風險與充分的疾病控制和植入的需要。

移植后關鍵點：
移植后監(jiān)測和管理的重點在于，我們需要密切監(jiān)測患者以評估植入、免疫重建和潛在并發(fā)癥。植入的時間或恢復正常血細胞計數(shù)的時間取決于多種因素，包括調(diào)節(jié)療法的類型、移植類型以及患者的年齡和整體健康狀況。一般來說，auto-HSCT的植入時間比同種異體 HSCT 短。最重要的移植后監(jiān)測程序之一是嵌合體分析，它確定患者血液和骨髓中供體和受體細胞的比例。嵌合體分析用于評估植入和監(jiān)測潛在的移植物排斥或潛在疾病的復發(fā)。此外，患者需要密切監(jiān)測潛在并發(fā)癥，包括感染、移植物抗宿主病 (Graft-Versus-Host Disease，GVHD) 和器官毒性。GVHD 是allo-HSCT的常見并發(fā)癥，原理是供體的免疫細胞攻擊受體的組織。GVHD 可以發(fā)生在移植后的任何時間，通常在移植后的前 100 天內(nèi)發(fā)生，但也可以在移植后數(shù)年甚至十年后發(fā)生。臨床上研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可通過促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）增殖活化，調(diào)控Th1/Th2比例發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用【3】；也可通過上調(diào)CD27+記憶B細胞數(shù)量、降低血清B細胞激活因子（BAFF）水平和促進B細胞表面BAFF受體表達而誘導免疫耐受。另一方面感染也是常見并發(fā)癥，通常醫(yī)生會使用預防性抗生素來做到未雨綢繆，患者也會接受抗病毒預防以預防例如巨細胞病毒 (CMV)的攻擊【4】。
 

Fig3：NCCN指南提供的治療方案

小結(jié)：造血干細胞移植是醫(yī)學界的一項重要突破，它利用了造血干細胞強大的分化和更新能力拯救許多病患的生命。此外，隨著技術的不斷發(fā)展和進步，這項技術在未來還將有更廣泛的應用前景，包括心臟疾病，中風和脊柱損傷等等。越來越多的臨床實驗在挖掘造血干細胞的潛力，這一重塑人體免疫功能的魔法細胞在未來會為人類帶來更多治愈頑疾的希望。

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參考文獻：
【1】Barriga F, Ramírez P, Wietstruck A, Rojas N. Hematopoietic stem cell transplantation: clinical use and perspectives. Biol Res. 2012;45(3):307-16.

【2】Balassa K, Danby R, Rocha V. Haematopoietic stem cell transplants: principles and indications. Br J Hosp Med (Lond). 2019 Jan 2;80(1):33-39.

【3】Gao L, Zhang Y, Hu B, Liu J, Kong P, Lou S, Su Y, Yang T, Li H, Liu Y, Zhang C, Gao L, Zhu L, Wen Q, Wang P, Chen X, Zhong J, Zhang X. Phase II  , Randomized, Double-Blind Controlled Study of Efficacy and Safety of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells in the Prophylaxis of Chronic Graft-Versus-Host Disease After HLA-Haploidentical Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2843-50.

【4】NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hematopoietic Cell Transplantation (HCT)（Version 3.2022）