1983 年，Senger等發(fā)現(xiàn)豚鼠肝癌細胞分泌了促進血管內(nèi)皮細胞生長的肽類物質(zhì)，遂根據(jù)其生物學效應將其命名為血管通透因子(Vascular permeability factor, VPF)；1989 年，F(xiàn)arrara等從垂體中分離和克隆了該類物質(zhì)，并將其統(tǒng)一命名為血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)。VEGF最開始的功能主要是促進血管內(nèi)皮細胞增殖、血管形成以及血管通透性增加等作用，隨著研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)VEGF還具有免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護、組織修復等多種功能。

VEGF家族成員
VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PGF

在人體組織中，血管內(nèi)皮生長因子VEGF超家族由5個成員組成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PGF（planta growth factor，胎盤生長因子）。人們通常說的VEGF主要指VEGF-A。VEGF-A可促進新生血管形成和使血管通透性增加；VEGF-B在非新生血管形成的腫瘤中起作用；VEGF-C和VEGF-D在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過程中起作用；PGF也是一種潛在的新生血管形成因子，PGF能促進新生血管形成，使血管通透性增加，在實驗性脈絡(luò)膜新生血管中PGF的表達明顯增高[1]。
 

VEGF家族及受體成員
 

VEGF家族成員由多個外顯子編碼，在經(jīng)溶解和與受體結(jié)合以后，經(jīng)過剪切生成不同的亞型（比如：VEGF-A有七個亞型，VEGF-A基因轉(zhuǎn)錄形成的前體mRNA 通過可變剪接，可形成不同片段的VEGF-A 蛋白，分別為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等；而 VEGFB有VEGFB_(167)和VEGFB_(186)兩個亞型），從而導致溶解度與受體結(jié)合位置出現(xiàn)一定的變化。 
 

不同亞型VEGF-A與受體的結(jié)合

VEGF家族成員通過與膜結(jié)合的酪氨酸激酶受體來實現(xiàn)細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導：VEGF-A 和 VEGF-B有時候會更加傾向于和VEGFR-1受體結(jié)合；VEGF-A，VEGF-C, VEGF-D 與PGF有時候會傾向于和VEGFR-2受體結(jié)合；VEGF-C和VEGF-D有時候更加傾向于和VEGFR-3受體（僅僅是在造血細胞中表達）結(jié)合。

VEGF在新血管的形成中扮演著及其重要的角色。VEGF可以誘導已經(jīng)存在的血管或者新生血管的發(fā)育，因此是胚胎發(fā)育和血管修復的關(guān)鍵。它會增加血管通透性，促進淋巴內(nèi)皮細胞生長。

胚胎發(fā)育過程中，可觀察到 VEGF 高表達。在此過程中，VEGF 與多種胚胎發(fā)育因子協(xié)同控制新血管的形成[2]。因此，如果生物體內(nèi)的 VEGF 通路中斷，由于循環(huán)問題導致的致死率將增加[3]。出生后，VEGF 的表達顯著減少。但是，在進行傷口愈合或骨折修復的組織中，VEGF 的局部表達水平會上調(diào)[4]。

一旦血管生成開關(guān)經(jīng)誘導后開啟，將促進新血管形成，后續(xù)還會發(fā)生一系列復雜并且受到嚴密調(diào)控的反應。這種通路通過激活多種蛋白酶來促進已有血管周圍的基底膜降解。隨后，內(nèi)皮細胞增殖作用加強，管腔和新的基底膜形成，新生成的血管相融合[4]。

VEGF應用研究
氣道損傷修復、iPSC分化

2021年5月18日，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院蔣明研究員與哥倫比亞大學醫(yī)學院闕建文教授在知名學術(shù)期刊《Developmental Cell》在線發(fā)表了論文“VEGF receptor 2 (KDR) protects airways from mucus metaplasia through a Sox9 dependent pathway ”[5]，首次發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長因子信號通路（VEGF signaling pathway）在肺氣道上皮損傷后再生和氣道疾病病理過程中起重要的調(diào)控作用，為此類疾病的治療提供了新的思路和方向。

這項研究首次發(fā)現(xiàn)了VEGF信號通路在內(nèi)胚層起源器官中的功能。不同于當前主流的炎癥及免疫反應的作用，研究人員創(chuàng)新性地將VEGF信號通路引入了肺粘液化生發(fā)病機制領(lǐng)域。他們的發(fā)現(xiàn)對抑制呼吸道疾病的粘液化生提供了新的理論基礎(chǔ)和治療策略。
 

2019年6月18日，德國柏林夏里特大學Andreas Kurtz教授團隊在《Biomaterials》期刊上發(fā)表了論文“VEGF-Supplemented extracellular matrix is sufficient to induce endothelial differentiation of human iPSC”[6]。Andreas Kurtz教授團隊檢測了dECM及其相關(guān)因子、血管內(nèi)皮生長因子VEGF對人類誘導多能干細胞（hiPSC）向內(nèi)皮細胞分化的調(diào)節(jié)作用。研究結(jié)果表明，清除HBGFs或ECM中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）會削弱dECM對hiPSC分化的誘導作用；相反，補充VEGF會增強dECM上hiPSC向成內(nèi)皮細胞的分化。
 

為了證實去除HSPG和HBGF以及補充血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)對dECM的影響，研究者考察了HUVEC的生存能力和代謝活性。結(jié)果表明，HUVECs大部分位于腎小管和血管層粘連蛋白豐富的基質(zhì)結(jié)構(gòu)上，或毛細血管豐富的腎小球內(nèi)，而在無基質(zhì)成分的腔內(nèi)區(qū)很少發(fā)現(xiàn)細胞。這種特異性在dECM + VEGF中最為明顯，而在dECM- HSPG中，細胞呈現(xiàn)隨機附著狀態(tài) 。
 

VEGF關(guān)于腫瘤研究
腫瘤篩查、靶向藥物

VEGF同樣對于腫瘤生長具有促進作用，是腫瘤新血管生成中最重要的生長因子之一。1971年哈佛大學兒童醫(yī)院J.FolKman教授帶領(lǐng)的研究團隊經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)：在沒有血管生成的情況下，實體腫瘤單純依靠彌散獲取氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，生長范圍只能維持在1-2mm²；腫瘤組織生長范圍超過2-3mm²時，必須依靠血管生成來提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)維持腫瘤組織的快速生長，血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，這就是著名的FolKman學說，1990年，這一假說也在業(yè)內(nèi)得到證實。

VEGF表達量的監(jiān)測可作為健康人群常規(guī)體檢方式實現(xiàn)早癌篩查，早診早治。VEGF也可作為臨床科室的監(jiān)測指標，以評估患癌的風險，提高癌癥治愈率，降低醫(yī)療成本。針對有特異性腫瘤標志物的腫瘤類型（如AFP、PSA），聯(lián)合VEGF檢測能夠明顯提高臨床診斷的靈敏度。

VEGF具備廣譜性，能覆蓋160余種組織類型癌種。它可以篩查幾乎所有實體瘤和部分非實體瘤，聯(lián)合其他腫瘤檢測技術(shù)，能夠顯著提高腫瘤篩查的靈敏度。在影像學檢測中，當腫瘤大小至少到1cm以上時才容易被發(fā)現(xiàn)，此時腫瘤細胞已達10億級以上；免疫學檢測在腫瘤細胞達到百萬個以上數(shù)量時才可能被檢出。VEGF在腫瘤形成初期就異常升高，檢測VEGF對癌癥風險的預警更早、更及時。
 

目前，由于多種癌癥中VEGF信號通路的激活，已經(jīng)有100多種抗體藥處于各種研發(fā)階段，而其中的多款單抗藥物已經(jīng)上市，針對這一靶點的雙抗藥物也在積極的開發(fā)中。覆蓋的疾病包含了腫瘤特別是實體瘤、視覺性疾病以及心血管疾病等多種類型，具有很大的應用潛力。
 

隨著科研人員對VEGF在腫瘤治療領(lǐng)域研究工作的深入，靶向調(diào)控VEGF通路已經(jīng)在癌癥治療中顯示出其臨床應用的重要性。然而，需要注意的是，這些靶向藥物也存在著一定的局限性。但VEGF信號傳導途徑仍然是癌癥治療的重要靶標，進一步了解這些藥物的機制對于改善癌癥患者的治療至關(guān)重要。

綜上所述，VEGF作為特異性最強的促血管生成因子，對促進受損器官及細胞修復具有重要意義。鑒于其在腫瘤血管及淋巴管生成和生長中的作用，以VEGF及其受體為靶向的抗腫瘤療法有望成為抗腫瘤的重要手段。尤其值得一提的是，血管生成過程極其復雜，VEGF并不是唯一能夠促進血管生成的因子，它與其他促血管生成因子的關(guān)系仍需持續(xù)關(guān)注和進一步研究。

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參考資料：
[1]Samson M, et al. (2004) Human endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor: expression early in development and in Leydig cell tumors suggests roles innormal and pathological testis angiogenesis. J Clin Endocrinol Metab, 89(8):4078–4088.

[2]Gilbert, SF (2000) Developmental biology (6th Edition). Sunderland (MA): Sinauer Associates.

[3]Ji Y, Lu X, Zhong Q, Liu P, An Y, Zhang Y, Zhang S, Jia R, Tesfamariam IG, Kahsay AG, Zhang L, Zhu W, Zheng Y (2013). Transcriptional profiling of mouse uterus at pre-implantation stage under VEGF repression. PLoS One. 8(2):e57287.

[4]Adair, TH and Montani JP (2010) Angiogenesis. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

[5]Ming Jiang,Yinshan Fang,Yu Li,Jianwen Que,et al. VEGF receptor 2 (KDR) protects airways from mucus metaplasia through a Sox9 dependent pathway.Developmental Cell.VOLUME 56, ISSUE 11, P1646-1660.E5,2021.

[6]Imran Ullah, Raed Abu-Dawud, Jonas Felix Busch, Anja Rabien, Bettina Erguen, Iris Fischer, Petra Reinke, Andreas Kurtz*. VEGF-Supplemented extracellular matrix is sufficient to induce endothelial differentiation of human iPSC. Biomaterials 2019, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.119283.