近些年來，隨著細胞生物學、免疫學和合成生物學技術(shù)壁壘的不斷突破，有力地支撐了細胞治療技術(shù)和細胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。細胞治療，是指利用某些具有特定功能的細胞特性，采用生物工程方法獲取和/或通過體外擴增、特殊培養(yǎng)等處理后，產(chǎn)生特異性功能強大的細胞，回輸體內(nèi)后達到治療特定疾病的目的。目前主要的細胞治療方式為免疫細胞治療和干細胞治療，而基因治療技術(shù)也穿插應用于免疫細胞和干細胞治療技術(shù)之中。
 

細胞治療藥物市場現(xiàn)狀

細胞療法作為創(chuàng)新生物技術(shù)在醫(yī)療健康發(fā)展中扮演著重要角色。一方面，當下小分子、單抗、雙抗等技術(shù)在部分癌種上已經(jīng)出現(xiàn)有效性瓶頸， 顛覆性改變患者治療現(xiàn)狀亟待新的創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)；另一方面，創(chuàng)新技術(shù)的產(chǎn)業(yè)環(huán)境亟待新的底層邏輯挖掘，區(qū)別于過去傳統(tǒng)治療方案的市場評估體系，細胞治療作為技術(shù)和消費屬性并存的創(chuàng)新治療方案，其技術(shù)的高壁壘性決定了我們應當以新的邏輯思維去審視整個行業(yè)的發(fā)展。

美國哈佛大學的喬治戴利教授說過：“如果20世紀是藥物治療的時代，那么21世紀就是細胞治療的時代！”理想化的細胞治療技術(shù)相較于傳統(tǒng)治療手段有著諸多優(yōu)勢（更精準、更高效、更少副作用等），在這些理念的驅(qū)使下，最近一二十年來，許多藥企在資本的推進下，加快了細胞治療藥物的上市應用速度。中國的細胞治療產(chǎn)業(yè)起步晚，但是隨著歐美生物醫(yī)藥技術(shù)人才的“回流”和國內(nèi)經(jīng)濟的快速發(fā)展，細胞治療產(chǎn)業(yè)作為新型生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心組成部分也獲得了資本的青睞，成為當前的熱門投資方向。

中國細胞治療產(chǎn)業(yè)公司布局（圖源東吳證券）

* 目前在研的CAR-T中，國內(nèi)臨床研究以Phase II作為關(guān)鍵性試驗， Phase III為產(chǎn)品在美進度

CAR-T技術(shù)是當前國內(nèi)市場獨有上市的細胞治療產(chǎn)品：2021年，中國NMPA批準兩款CAR-T上市；2022年2月，南京傳奇研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品 cital-cel成功在美國上市銷售。許多靶點為免疫細胞共有，因此，CAR-T、CAR-NK、TCR-T和CAR-M等都會成為不同公司研發(fā)管線的布局組成部分。
 

中國細胞治療產(chǎn)業(yè)靶點布局（圖源：東吳證券）

* 目前在研的CAR-T中，國內(nèi)臨床研究以Phase II作為關(guān)鍵性試驗，Phase III為產(chǎn)品在美進度

細胞治療藥物質(zhì)控

細胞治療產(chǎn)品從研發(fā)到上市的路徑十分復雜，對于原料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、臨床試驗和上市許可申請等各個部分的要求都十分嚴格。在美國，根據(jù)《公共衛(wèi)生服務法》 （PHS Act; 42 U.S.C. 262） 第351條的規(guī)定，經(jīng)過培養(yǎng)擴增的 MSCs 產(chǎn)品需要向 FDA 提交 IND 申請，獲得許可開展臨床試驗；在歐盟，基于 MSCs 的治療產(chǎn)品開發(fā)和授權(quán)由歐洲藥品管理局 （EMA） 監(jiān)管；EMA還為此成立了高級治療委員會 （CAT），負責 MSCs 治療產(chǎn)品的審評和許可；在中國，根據(jù)現(xiàn)行監(jiān)管法規(guī)，在臨床研究中使用 MSCs 可通過兩種途徑獲得許可。其一，衛(wèi)健委已經(jīng)實施了細胞治療產(chǎn)品開展臨床研究的相關(guān)法規(guī)，批準通過倫理委員會審查合格的指定醫(yī)院，進行 MSCs 臨床研究。其二，如果申辦者打算開發(fā) MSCs 藥物，則使用 MSCs 產(chǎn)品的臨床試驗需要根據(jù) NMPA 法規(guī)獲得CDE規(guī)定的 IND 申請并獲得許可。近年來，國家藥監(jiān)局改革舉措不斷，其中不得不提的一點就是新藥臨床默示審批制度，這也為國內(nèi)干細胞新藥的開發(fā)提供了有力的支持和保障。IND 申請必須由申請人提交，并提供全面的信息 （包括細胞和制造工藝的開發(fā)、質(zhì)量標準、質(zhì)量控制、MSCs產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究、藥效研究、安全性和毒性研究以及臨床試驗計劃和試驗方案）。根據(jù) 我國IND 申報的規(guī)定，MSCs 產(chǎn)品必須在符合 GMP標準的實驗室內(nèi)生產(chǎn)。

我國政府對于細胞治療類產(chǎn)品的質(zhì)量要求歷來非常重視，出臺了多項細胞治療制品質(zhì)量相關(guān)的政策：1993年，《人體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點》；2009年，《自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術(shù)管理規(guī)范》（征求意見稿），《細胞移植治療技術(shù)管理規(guī)范》（征求意見稿）；2013，《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》（征求意見稿）；2015年，《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》；2017年，《干細胞通用要求》，《總局關(guān)于發(fā)布細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則的通告（2017年第216號）》；2018年，《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》；2021年，“免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）”、“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）”；2022年，“嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范”等。

細胞治療制品生產(chǎn)時所涉及的生產(chǎn)材料主要是指用于制備細胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細胞、培養(yǎng)基、細胞因子、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)和輔料等。生產(chǎn)用材料直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此研究者應建立良好、規(guī)范的生產(chǎn)用材料的質(zhì)量管理體系，包括使用風險的評估、對關(guān)鍵生產(chǎn)用材料的供應商審計和制訂質(zhì)量放行檢測機制等工作程序。
 

細胞治療藥物原材料具體要求

細胞制品原材料的選擇是基于風險評估的原則，通過風險評估從而建立與之相應的風險控制策略，通常會有以下幾種考慮：

1、在產(chǎn)品研發(fā)早期就開始設(shè)計所用原材料的類別并分析其可能的風險，可根據(jù)我國現(xiàn)行版《中國藥典》三部中“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”及國外相關(guān)技術(shù)要求對原材料的風險等級進行評估并分類，同一種試劑或材料，優(yōu)先選擇低風險級別的，如藥用無菌制劑優(yōu)于藥用制劑，藥用級優(yōu)先于非藥用級、GMP級優(yōu)先于非GMP級、非動物源性優(yōu)先于動物源性材料等；

2、根據(jù)對每一種原材料風險評估的結(jié)果建立相應的質(zhì)量檢測項目、檢測方法及放行標準，并在產(chǎn)品研發(fā)過程中不斷分析關(guān)鍵原材料質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并不斷改進關(guān)鍵原材料的質(zhì)量要求；

3、對于研究級別的生物源性的原材料，不僅要設(shè)置它們的安全性質(zhì)控項目，如無菌、內(nèi)毒素、支原體、分枝桿菌及外源病毒污染的檢測等，還要考慮它們的純度、效價或?qū)�細胞活化、增殖的生物學效力的質(zhì)控項目。動物源性材料的質(zhì)量控制，如牛血清，需至少按照已有的國家標準或要求進行原材料質(zhì)控及放行；

4、對于自行研制的原材料，如某種特殊要求的細胞因子，不僅需要建立質(zhì)量標準，還需要有制備工藝及其工藝驗證等數(shù)據(jù)支持，有的高風險的原材料甚至可能還會要求開展動物體內(nèi)的安全性評估。此類原材料的檢測要求需要根據(jù)其使用方式、下游工藝的清除驗證數(shù)據(jù)以及潛在風險來確定。輔料的選擇及控制要求同樣是基于風險評估的原則，因輔料是和CAR-T產(chǎn)品一同進入患者體內(nèi)，因此，選擇低風險的輔料以及嚴格控制輔料風險是基本原則，如一種輔料同時存在幾種風險等級來源時，應選用風險等級低的輔料；對于高風險等級的輔料，應在產(chǎn)品研發(fā)的早期評價使用這些輔料的必要性, 并尋找其他替代物或替代來源。
 

結(jié)語

雖然目前細胞治療制品在臨床試驗中總體表現(xiàn)出較好的安全性，但是除了生產(chǎn)工藝復雜、質(zhì)量影響因素眾多外，還存在不少制約其商業(yè)化發(fā)展的不利因素�？傊�，我國的細胞治療類生物制品的商業(yè)化成藥研發(fā)還處在起步階段，研發(fā)者對按藥品管理的細胞產(chǎn)品研發(fā)思路和質(zhì)量控制策略還缺乏深入的研究，監(jiān)管機構(gòu)對于細胞產(chǎn)品的理解和認識也在累積的過程中。我們相信，隨著科研水平的進步和細胞治療技術(shù)的不斷成熟，在細胞治療領(lǐng)域的臨床表現(xiàn)和應用前景將逐步明朗！