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Cilengitide purchased from MCE.
心肌梗死后瘢痕組織大小是心血管預后的獨立預測因子，然而，我們對影響瘢痕大小的因素知之甚少。該實驗的研究人員證明了，心臟瘢痕的次要成分——V 型膠原蛋白，能調節(jié)缺血損傷后心臟瘢痕的大小。V 型膠原的缺失改變了瘢痕組織的力學特性，改變了基質和細胞之間的相互反饋，誘導了機制敏感的整合素表達，從而驅動成纖維細胞的激活并增加瘢痕大小。
原文鏈接：DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.030
2、TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS (在線)
VBIT-4 purchased from MCE.
已知，大多數(shù)情況下，DNA/RNA 結合蛋白 TDP-43 的細胞質積累是肌萎縮性側索硬化癥 (ALS) 的標志物，伴有 NF-κB 和 I 型干擾素 IFN 通路上調相關的神經炎癥細胞因子表征。
澳大利亞沃爾特和伊麗莎·霍爾醫(yī)學研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，TDP-43 通過滲透過渡孔侵入線粒體并釋放 mtDNA 時，進一步激活 cGAS/STING 通路，從而驅動 ALS 炎癥。在 iPSC 來源的運動神經元和 TDP-43 突變小鼠中，cGAS 及其下游信號伴侶 STING 的藥物抑制或者基因缺失，都能防止 TDP-43 誘導的 NF-κB 和 I 型 IFN 的上調。最后，他們記錄到患者脊髓樣品中 cGAS 特定代謝物 cGAMP 的水平升高，它可能是 ALS 中 mtDNA 釋放和 cGAS/STING 激活的標志物。
這項研究的結果鑒定了 mtDNA 釋放和 cGAS/STING 激活是 TDP-43 相關病理的關鍵決定因素，并證明了在 ALS 中靶向 cGAS/STING 通路的潛力。
原文鏈接：DOI:10.1016/j.cell.2020.09.020
Palbociclib purchased from MCE.
內分泌治療通常對激素受體陽性腫瘤有效，但原發(fā)性和獲得性耐藥的限制了其長期療效。作者團隊發(fā)現(xiàn)，低熱量、低蛋白、植物性的間歇性飲食方法 FMD 能增強雌激素療法的治療效果，并可以作為雌激素療法的輔助手段治療乳腺癌。(詳細見往期：Nature丨間歇性禁食增強抗癌療效再添“重錘”！)
原文鏈接：DOI: 10.1038/s41586-020-2502-7
4、Amygdala inhibitory neurons as loci for translation in emotional memories（在線）
Asunaprevir purchased from MCE.
了解“動物學習靈活執(zhí)行對威脅預測線索和安全線索防御反應的工作”中的情緒記憶的生物學基礎，對于開發(fā)創(chuàng)傷后應激障礙 (PTSD) 等記憶障礙的治療方法至關重要。來自美國紐約大學 Eric Klann 和 Prerana Shrestha 的研究團隊，對小鼠中央側杏仁核中的抑制神經元應用交叉化學遺傳學策略，以阻斷對 eIF4E (真核起始因子 4E) 的消耗和 p-eIF2 (真核起始因子 2 的磷酸化) 敏感的細胞類型特異性翻譯程序。結果表明，在中央外側杏仁核中，表達生長激素抑制素的抑制性神經元的從頭翻譯，對條件威脅反應的長期存儲是必要的，而表達蛋白激酶 Cδ 的抑制性神經元的從頭翻譯對于安全線索的條件反射是必要的。
這項研究為央外側杏仁核中，不同抑制性神經元群體的從頭蛋白合成在長期記憶的鞏固過程中的作用提供了見解。
原文閱讀：DOI: 10.1038/s41586-020-2793-8
5、Enteroviral 3C protease activates the human NLRP1 inflammasome in airway epithelia (在線)
MCC950, Talabostat, MG132, A83-01, Y27632, Isoprenaline purchased from MCE.
免疫傳感器蛋白對人體先天免疫系統(tǒng)的功能至關重要，人類免疫傳感器 Nod 樣受體 (NLRP1) 的全部功能尚未清楚。
該研究報道，人 NLRP1 被腸病毒，如人類鼻病毒 (HRV) 的 3C 蛋白酶 (3Cpros) 激活。3Cpros 在 Glu130 和 Gly131 之間的單一位點直接切割人 NLRP1，這種切割觸發(fā) N-甘氨酸通過 cullinZER1/ZYG11B 復合物介導了自抑制作用 NLRP1 N-端片段降解，從而釋放活化的 C-末端片段。原代人呼吸道上皮細胞感染活性人 HRV 病毒，會觸發(fā) NLRP1 依賴的炎癥小體激活和 IL-18 分泌。這項研究結果確立了 3Cpros 作為人類 NLRP1 炎性小體的病原體來源觸發(fā)器，并提示 NLRP1 可能參與了呼吸道炎癥疾病。
原文鏈接：DOI: 10.1126/science.aay2002
6、Changes in Aged Fibroblast Lipid Metabolism Induce Age-Dependent Melanoma Cell Resistance to Targeted Therapy via the Fatty Acid Transporter FATP2
ND646 purchased from MCE.
與年輕患者相比，年齡較大的黑素瘤患者對靶向治療的預后和反應率較差，這在一定程度上是由老化的微環(huán)境驅動的。
研究人員發(fā)現(xiàn)，脂肪酸轉運蛋白 FATP2 在老化的微環(huán)境中的黑色素瘤細胞中上調，并在脂質合成和積累中發(fā)揮作用。研究表明，在老化的微環(huán)境中，阻斷黑色素瘤細胞中的 FATP2 能抑制脂肪積累和擾亂線粒體代謝；在動物模型中，抑制 FATP2 可以克服年齡相關的 BRAF/MEK 抑制耐受，并顯著延長老年動物的生存時間。實驗數(shù)據(jù)表明，靶向 FATP2 能減少脂質的攝取，并使老化的微環(huán)境中的黑色素瘤細胞對靶向治療敏感。該研究為了解老年微環(huán)境在黑色素瘤患者治療的重要作用提供了更多的理論支持。
原文鏈接：DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0329
AZD0156, Olaparib purchased from MCE.
蛋白精氨酸甲基化是一種重要的蛋白質翻譯后修飾，由蛋白精氨酸甲基轉移酶 (PRMTs) 家族催化。作者團隊研究了 PRMT5 在骨髓增殖性腫瘤 (MPN) 發(fā)病機理中的作用，旨在闡明關鍵的 PRMT5 靶標對 MPN 維持的作用。PRMT5 在原發(fā)性 MPN 細胞中過表達，并且在離體實驗中，PRMT5 抑制可顯著降低 MPN 細胞的增殖。實驗結果還表明，PRMT5 的抑制可調節(jié)轉錄因子 E2F1 的甲基化和基因調控網絡，從而對 JAK2v617f 突變的 MPN 產生治療效果。因此，PRMT5 是 MPN 的潛在的新治療靶標。
