在一項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）、喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)院、紐約大學(xué)、紐約基因組中心、賓夕法尼亞大學(xué)、布羅德研究所和麻省理工學(xué)院的研究人員鑒定出癌癥免疫療法發(fā)揮作用所必需的基因，這解決了為何一些腫瘤不對免疫療法作出反應(yīng)，或者初始時作出反應(yīng)但隨著腫瘤細(xì)胞對免疫療法產(chǎn)生抵抗力后不再作出反應(yīng)的問題。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of essential genes for cancer immunotherapy”。

論文通信作者、NIH癌癥研究中心高級研究員Nicholas Restifo博士說，“很多人對癌癥免疫療法很感興趣，特別是對轉(zhuǎn)移性癌癥患者而言。對免疫療法作出反應(yīng)是非常美妙的，但是理解為何一些患者不作出反應(yīng)將有助我們?yōu)楦�多患者改進(jìn)治療。”

癌癥免疫療法依賴于T細(xì)胞來摧毀腫瘤。Restifo博士和他的同事們之前已證實灌注大量的T細(xì)胞能夠觸發(fā)患者中的癌癥完全消退。他們和其他人已也證實T細(xì)胞能夠直接識別和殺死腫瘤細(xì)胞。 然而，一些腫瘤細(xì)胞能夠抵抗T細(xì)胞發(fā)起的攻擊。為了研究這種抵抗產(chǎn)生的基礎(chǔ)，這些研究人員試圖鑒定出癌細(xì)胞中的哪些基因是它們被T細(xì)胞殺死所必需的。

通過研究一種黑色素瘤細(xì)胞系，這些研究人員利用一種被稱作CRISPR的基因編輯技術(shù)敲除癌細(xì)胞中的單個基因。通過敲除人基因組中的每個已知的蛋白編碼基因，隨后測試這些經(jīng)過基因修飾的黑色素瘤細(xì)胞對T細(xì)胞作出反應(yīng)的能力，他們發(fā)現(xiàn)100多個基因可能在促進(jìn)T細(xì)胞摧毀腫瘤中發(fā)揮著作用。

一旦這些研究人員鑒定出這些“候選”基因，他們便尋找進(jìn)一步的證據(jù)來證實這些基因在癌細(xì)胞對T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷比較敏感中發(fā)揮著作用。為此，他們在來自癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的11000多種患者腫瘤中，研究了“細(xì)胞殺傷活性（cytolytic activity）”方面的數(shù)據(jù)，或者表明癌細(xì)胞對T細(xì)胞作出反應(yīng)的遺傳圖譜。他們發(fā)現(xiàn)在CRISPR篩選中鑒定出的多個基因是腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞作出反應(yīng)所必需的，這是因為它們確實與患者腫瘤樣品中的腫瘤細(xì)胞殺傷活性相關(guān)聯(lián)。

其中的一個基因是APLNR。這個基因編碼一種被稱作apelin受體的蛋白。盡管人們已猜測它促進(jìn)一些癌癥產(chǎn)生，但是這是首次表明它在癌癥對T細(xì)胞作出的反應(yīng)中發(fā)揮作用。進(jìn)一步對來自免疫療法抵抗性的患者的腫瘤開展的研究表明apelin是手提在一些腫瘤中是沒有功能性的，這表明缺乏這種蛋白可能限制腫瘤對免疫療法作出的反應(yīng)。

論文第一作者Shashank Patel博士說，這些結(jié)果表明“比我們起初預(yù)計的更多的基因在指示癌癥免疫療法是否取得成功中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用�！�

這些研究人員寫道，這個基因列表可能作為研究腫瘤對基于T細(xì)胞的癌癥療法產(chǎn)生抵抗力的藍(lán)圖。Restifo注意到，如果這組基因在臨床試驗中得到驗證，那么這些數(shù)據(jù)可能最終為病人開發(fā)出更多的有效的療法。

他說，“如果我們能夠真正地理解腫瘤對免疫療法產(chǎn)生抵抗力的機(jī)制，那么我們可能能夠開發(fā)新的療法。事實上，在未來，這種知識可能加快一類新的藥物，這些藥物能夠克服腫瘤的這些逃避機(jī)制，從而有助患者經(jīng)歷完全緩解�！�