近日，Joseph J. Zhao 等研究團(tuán)隊(duì)在《Gastroenterology》期刊上發(fā)表了題為《Spatially Resolved Niche and Tumor Microenvironmental Alterations in Gastric Cancer Peritoneal Metastases》的文章。研究探討了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移（GCPM）的基因組和轉(zhuǎn)錄組變化，以及腫瘤微環(huán)境在腹膜特異性轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制。胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移是一個(gè)重要的臨床難題，預(yù)后較差，且機(jī)制尚不完全清楚。以往對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的研究多集中于晚期階段，缺乏對(duì)原位組織及腹膜生態(tài)位的全面分析。研究使用多組學(xué)方法，包括全外顯子組測(cè)序（WES）、全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（WTS）以及DSP數(shù)字空間分析技術(shù)，對(duì)326名患者的548份樣本進(jìn)行分析。這些樣本覆蓋了胃癌原發(fā)腫瘤、匹配的正常組織、腹膜轉(zhuǎn)移病灶及相鄰正常腹膜組織。研究還驗(yàn)證了早期胃癌中腹膜前轉(zhuǎn)移生態(tài)位的存在，并通過(guò)小鼠模型評(píng)估腹膜生態(tài)位重編程對(duì)轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。
 

圖形摘要

樣本信息

文章主要結(jié)果

01 胃癌原發(fā)腫瘤（PT）中推動(dòng)腹膜轉(zhuǎn)移（PM）的分子和免疫特征

對(duì)209個(gè)GCPT樣本進(jìn)行了WES分析，對(duì)124個(gè)PT樣本進(jìn)行了RNA 測(cè)序，這些樣本在 PT 切除術(shù)后均有出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，PT中如ELF3、CDH1和PIGR等驅(qū)動(dòng)基因的突變與腹膜轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。同時(shí)，PM風(fēng)險(xiǎn)增加與高度的基質(zhì)浸潤(rùn)、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、以及IL2-STAT5和IFN-γ等炎癥相關(guān)通路的富集相關(guān)。免疫分析表明，與腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤微環(huán)境特征包括M2型巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)。

驅(qū)動(dòng)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的致癌基因和通路

02 PT與PM中腫瘤微環(huán)境的空間分布和免疫組成變化

對(duì)來(lái)自39名患者的67個(gè)樣本（37個(gè)PT-PM和30個(gè)原發(fā)性鄰近正常組織）進(jìn)行了DSP數(shù)字空間轉(zhuǎn)錄組分析。研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腹膜復(fù)發(fā)的患者，其腫瘤區(qū)域的基因表達(dá)模式與基質(zhì)區(qū)域更加相似，同時(shí)伴隨上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和基質(zhì)浸潤(rùn)通路的增強(qiáng)。此外，腫瘤區(qū)中與腫瘤相關(guān)的M2型巨噬細(xì)胞和促炎癥的成纖維細(xì)胞等免疫細(xì)胞顯著富集，而自然殺傷細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在基質(zhì)區(qū)的比例較高。這些結(jié)果表明，腫瘤與基質(zhì)之間的相互作用和腫瘤免疫細(xì)胞的重新分布可能在腹膜復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。

與腹膜復(fù)發(fā)相關(guān)的空間微環(huán)境變化

03 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子進(jìn)化、免疫重塑及生態(tài)位重編程

通過(guò)WTS和偽時(shí)間分析，揭示了胃癌PT向PM演進(jìn)的分子軌跡。研究表明，PM樣本表現(xiàn)出更高的EMT、血管生成、YAP-TAZ通路活性，以及促炎癥細(xì)胞的顯著富集。此外，PM的轉(zhuǎn)錄組特征與肝轉(zhuǎn)移截然不同，突出腹膜轉(zhuǎn)移的特異機(jī)制。通過(guò)分析，比較了原發(fā)腫瘤和腹膜轉(zhuǎn)移灶中潛在的治療靶點(diǎn)和免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)PM中CLDN18.2和FGFR2b等關(guān)鍵治療靶點(diǎn)的表達(dá)顯著降低，而HAVCR2等促炎癥和免疫逃逸相關(guān)基因的表達(dá)升高。這進(jìn)一步表明PM可能對(duì)現(xiàn)有療法反應(yīng)較差，同時(shí)也提示了新的治療靶點(diǎn)。結(jié)合人體組織樣本分析和人源化小鼠模型發(fā)現(xiàn)，早期胃癌中可能出現(xiàn)前轉(zhuǎn)移生態(tài)位（PMN）的重塑，表現(xiàn)為炎癥信號(hào)增強(qiáng)和腫瘤友好型免疫環(huán)境的形成。小鼠模型驗(yàn)證了這些生態(tài)位改變?cè)诖龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞腹膜種植和擴(kuò)散中的關(guān)鍵作用。

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子進(jìn)化、免疫重塑及生態(tài)位重編程

文章總結(jié)

這篇文章通過(guò)多組學(xué)分析深入探討了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和TME特征。研究結(jié)合了WES、WTS和DSP，分析了326名胃癌患者的548份樣本。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移與特定的基因突變和免疫微環(huán)境特征密切相關(guān)。此外，研究揭示了腹膜轉(zhuǎn)移過(guò)程中微環(huán)境的重編程現(xiàn)象，早期胃癌患者甚至在沒(méi)有臨床腹膜轉(zhuǎn)移的情況下也可能出現(xiàn)腹膜前轉(zhuǎn)移生態(tài)位的變化�？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，腹膜轉(zhuǎn)移與其他轉(zhuǎn)移類型（如肝轉(zhuǎn)移）在分子特征和免疫組成上存在明顯差異，提示腹膜轉(zhuǎn)移具有獨(dú)特的生物學(xué)機(jī)制。最后，文章通過(guò)人源化小鼠模型驗(yàn)證了腹膜微環(huán)境的重編程對(duì)轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用，進(jìn)一步加強(qiáng)了研究結(jié)果的可靠性。這些發(fā)現(xiàn)為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷、個(gè)性化治療和靶向治療提供了新的理論依據(jù)，并為未來(lái)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和免疫療法的開(kāi)發(fā)提供了重要指導(dǎo)。