文章原創(chuàng)： 東風(fēng) 文章來源：藥聞窗

T細胞銜接器（T Cell Engager，TCE）雙抗指的是一種能同時結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細胞上CD3的雙特異性抗體。設(shè)計目的是希望將T細胞定向到腫瘤細胞，從而使T細胞能有效地殺傷腫瘤細胞。

目前來看，TCE通過借助T細胞來實現(xiàn)腫瘤殺傷作用，已在血液瘤中實現(xiàn)突破。例如，在血液腫瘤中，CD3搭配CD19、CD20和BCMA等靶點均已有藥物上市，效果突出。在此基礎(chǔ)上，TCE類藥物在向?qū)嶓w瘤和自免適應(yīng)癥中邁進。在實體瘤中，Amgen創(chuàng)新藥物Tarlatamab（CD3/DLL3）已在美國實現(xiàn)上市銷售，CD3/CLDN18.2、CD3/EGFR和CD3/PSMA等藥物均在臨床早期展現(xiàn)良好效果。在自免適應(yīng)癥中，安進的CD3/CD19雙抗Blinatumomab在6個難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的初步數(shù)據(jù)中顯示出積極療效。

01 TCE雙抗是什么？

雙特異性抗體由于含有兩種抗體的特異性，可以結(jié)合同一種抗原的兩種表位或兩種不同抗原的表位。雙特異性抗體通過效應(yīng)位點和靶點位點發(fā)揮其功能特性。效應(yīng)位點起到連接募集效應(yīng)細胞、藥物分子或病毒的作用；靶點位點可以靶向到分子或細胞等。T細胞雙特異性抗體是可以將T細胞與腫瘤細胞連接的治療性抗體。

大多數(shù)TCE有三個結(jié)構(gòu)域：一個結(jié)構(gòu)域與T細胞受體的組分結(jié)合，一個結(jié)構(gòu)域與腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合，第三個結(jié)構(gòu)域提供額外的功能，如延長半衰期。與常規(guī)的IgG相比，TCE被認為比Fc介導(dǎo)的ADCC更有效。與抗體藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugates，ADC) 相比，TCE的細胞毒性依賴于宿主的免疫系統(tǒng)，而不是化學(xué)有效載荷的細胞毒性，它攻擊休眠狀態(tài)和積極分裂的癌細胞，安全性更好。

TCE雙抗，尤其是靶向CD3+T細胞重定向雙特異性抗體，成為近年來雙特異性抗體的研究熱點。

02 CD3在TCE中的核心地位

T細胞表面存在眾多CD分子，如CD3、CD4、CD8、 CD28等，CD3分子是眾多分子中最為關(guān)鍵的T細胞表面分子。

（1）CD3是T細胞受體（TCR）的重要輔助蛋白，與TCR一同產(chǎn)生下游信號

【1】TCR接受來自MHC分子遞送的抗原，并產(chǎn)生下游信號。TCR可接受來自MHC I類或MHC II類分子的抗原，并將細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)部，從而產(chǎn)生下游信號傳導(dǎo)。

【2】TCR受體蛋白因為細胞內(nèi)氨基酸過短，因此需要CD3來輔助傳導(dǎo)信號。TCR受體蛋白絕大部分位于細胞外，胞內(nèi)基本只有3個氨基酸左右的長度，因此在傳導(dǎo)胞外信號到胞內(nèi)時，需要CD3蛋白來輔助TCR受體蛋白來進行信號傳導(dǎo)。

圖1 CD3輔助傳導(dǎo)信號優(yōu)勢

（2）CD3是T細胞重要標志物，具備多種功能，靶點成藥性好CD3分子是T細胞膜上的重要生物標志物，包括四條蛋白質(zhì)鏈（CD3γ，CD3δ，CD3ε和CD3ζ），其中兩對異二聚體（CD3γε和CD3δε）是由CD3γ、CD3δ和CD3ε亞基的細胞外結(jié)構(gòu)域組合而成的。異二聚體和T細胞受體共同形成TCR/CD3復(fù)合物，參與T細胞抗原識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和T細胞發(fā)育的調(diào)控。

圖2 CD3的結(jié)構(gòu)

截止2022年，針對CD3分子獲批的抗體藥物數(shù)量排名第二，僅次于PD-1類抗體藥物。

圖3 不同靶點獲批的抗體藥物

（3）機制特殊，CD3類藥物多以多抗形式存在

傳統(tǒng)類腫瘤抗體藥物主要以TAA（tumor-associated antigen）為主，TAA是在腫瘤細胞上高表達，但在健康細胞上表達水平較低。

傳統(tǒng)的腫瘤抗體藥物主要以TAA來進行設(shè)計，如HER2、EGFR和CD20等，該機制設(shè)計的抗體主要通過CDC、ADCC等功能來對腫瘤細胞進行特異性殺傷，從而抑制腫瘤生長。

CD3通過借助T細胞來進行殺傷腫瘤，并非傳統(tǒng)TAA。CD3類藥物多以多抗形式存在，主要以CD3搭配TAA的形式來進行設(shè)計。TAA端的設(shè)計目的在于幫助抗體靶向腫瘤組織，而CD3端能靶向T細胞，通過借助T細胞釋放的腫瘤殺傷物質(zhì)（穿孔素/顆粒酶等）來進行抑制腫瘤。

圖4 CD3/TAA類抗體殺傷腫瘤的機制

CD3搭配TAA來進行腫瘤靶向，不同的TAA選擇讓CD3類藥物針對不同腫瘤。

表1 CD3/TAA針對腫瘤類型

03 CD3雙抗CD3/CD20雙抗

CD3/CD20雙抗是一種創(chuàng)新性腫瘤治療療法。CD20是一種位于B細胞表面的非糖基化跨膜磷蛋白，主要在前B細胞到成熟B細胞階段表達，其廣泛存在于正常B細胞以及B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞中。同時靶向B細胞來源的腫瘤細胞表面CD20抗原與免疫T細胞表面的CD3抗原，將T細胞募集至腫瘤處并激活其殺傷作用，為非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液腫瘤提供新治療策略。

目前共有3款CD3/CD20雙抗獲批上市。艾伯維的Epcoritamab獲批用于治療復(fù)發(fā)性/難治性(R/R)彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及濾泡性淋巴瘤(FL)患者，羅氏的Glofitamab獲批治療R/R-DLBCL患者，而羅氏的Mosunetuzumab則獲批治療R/R-FL患者。

圖5 CD3/CD20作用機制（以Epcoritamab為例）

Epcoritamab療效與安全性俱佳。在已上市的四款CD3/CD20雙抗中，Epcoritamab在R/R DLBCL與R/R FL兩項適應(yīng)癥中均展現(xiàn)卓越療效與良好安全性，其2023年銷售額已到達3100萬美元。

表2 CD3/CD20雙抗上市產(chǎn)品數(shù)據(jù)對比

表3 CD3/CD20雙抗研究進展

CD3/CD19雙抗

CD19是一種95kDa的跨膜糖蛋白，作為免疫球蛋白超家族的一員，它在B細胞發(fā)育的各個階段均有表達（除漿細胞外）。CD19高表達于大多數(shù)急性淋巴細胞白血�。ˋLL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）和B細胞淋巴瘤而在其他多數(shù)B細胞惡性腫瘤中表達較低。在前體B細胞ALL（BCP-ALL）中，CD19表達率接近100%。

目前僅1款CD3/CD19雙抗獲批上市。目前上市的靶向CD19的雙抗藥物數(shù)量有限，安進的Blinatumomab是全球獲批的首個也是唯一一個CD3/CD19雙抗，其被FDA批準用于治療成人和兒童R/R BCP-ALL患者以及成人和兒童第一次或第二次完全緩解后，微小殘留�。∕RD）大于或等于0.1%的BCP-ALL患者。在中國，Blinatumomab獲批用于治療成人和兒童R/R BCP-ALL。

圖6 CD3/CD19作用機制

CD3/CD19雙抗Blinatumomab上市后全球銷售額展現(xiàn)出持續(xù)增長態(tài)勢，2021年至2023年銷售額分別為4.72億美元、5.83億美元和8.61億美元。2023年的高增長主要來自于臨床中對該產(chǎn)品在B-ALL中的認知逐漸加深。

表4 Blinatumomab主要獲批臨床數(shù)據(jù)

表5 CD3/CD19雙抗研究進展

MSD與同潤生物就CN201達成高達13億美元交易。2024年8月9日，默沙東（MSD）宣布與同潤生物達成協(xié)議，默沙東通過7億美元的首付款和最高6億美元的里程碑付款獲得CN201的全球權(quán)益。CN201目前正處于1期和1b/2期臨床試驗的評估，分別用于治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和復(fù)發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血�。ˋLL）。

相較Blinatumomab更具便捷性。CN201通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化（增加了Fc段），延長了藥物的半衰期。Blinatumomab需24h持續(xù)靜脈輸注，共28天，而CN201輸注方法為每周一次，每次持續(xù)2-3h左右，在治療便捷性方面得到了明顯的提升。

CN201早期臨床試驗結(jié)果積極。CN201治療成人R/R B-ALL的I期研究結(jié)果顯示，在目標劑量達到20mg以上的劑量組，ORR達70%以上，且獲得緩解的患者中90%以上為MRD陰性。安全性方面，總體CRS發(fā)生率不到30%，3級CRS發(fā)生率為3.9%，目前總共入組51例成人患者，尚未出現(xiàn)ICANS（免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征），總體安全性良好。

CD3/BCMA雙抗

B細胞成熟抗原（BCMA）又稱TNFRSF17，主要表達于成熟B淋巴細胞及漿細胞表面，其在多數(shù)MM細胞表面高表達，而在其他組織細胞中幾乎不表達。BCMA通過介導(dǎo)下游信號通路，對MM細胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥中起著關(guān)鍵性的作用，被視為治療MM的極具潛力的抗原靶點。BCMA/CD3雙特異性抗體通過同時結(jié)合T細胞上的CD3受體與MM細胞表面高表達的BCMA，激活并重定向細胞毒性T淋巴細胞（CTL）至腫瘤細胞處以介導(dǎo)其死亡。

已有2款CD3/BCMA雙抗獲批上市。目前共有2款CD3/BCMA雙抗上市產(chǎn)品，分別為強生/Genmab的Teclistamab以及輝瑞的Elranatamab，均被FDA批準用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。

CD3/BCMA作用機制（Teclistamab為例）

Teclistamab療效略優(yōu)，Elranatamab安全性更佳。在已上市的兩款CD3/BCMA雙抗中，Teclistamab在療效方面略占優(yōu)勢（肩并肩比較），其ORR為61.8%，CR為28.2%，而Elranatamab的ORR為57.7%，CR為25.8%。在安全性方面，Teclistamab 的細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為72%，而Elranatamab的CRS發(fā)生率僅為58%，總體而言Elranatamab安全性優(yōu)于Teclistamab（肩并肩比較）。

CD3/GPRC5D雙抗

GPRC5D是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，其在MM細胞表面高表達，而正常組織表達有限（通常僅限于毛囊），研究表明65%的多發(fā)性骨髓瘤患者GPRC5D有超過50%的表達閾值。GPRC5D激活多個信號通路，包括細胞增殖、生存和遷移的途徑，促進MM細胞的生長和擴散。

獨立于BCMA表達。GPRC5D在MM細胞中獨立于BCMA特異性高表達，既可單靶向也可雙靶向開發(fā)治療藥物，使得GPRC5D成為繼BCMA后又一極具潛力的MM治療靶點。

1款靶向GPRC5D雙抗上市。目前全球已有1款CD3/GRPC5D雙抗獲批上市，即強生/Genmab的Talquetamab，被FDA批準用于治療既往接受過至少四線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

CD3/BCMA/GPRC5D三抗

BCMA與GPRC5D靶標的表達異質(zhì)性。MM細胞針對BCMA和GPRC5D的表達展現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性特征，且單陽性腫瘤細胞占比較高�；�于這一特性，BCMA/GPRC5D/CD3三抗理論上可同時靶向BCMA單陽性及GPRC5D單陽性MM細胞，從而實現(xiàn)有效殺傷，預(yù)期能實現(xiàn)較雙抗更高的緩解率。據(jù)強生開展的Teclistamab與Talquetamab聯(lián)合治療的臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)用方案ORR達到84%（CR 34%），且未顯著增加安全性風(fēng)險。

三抗具備潛在抗耐藥優(yōu)勢。在雙抗長期治療MM的臨床實踐中，部分患者會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，其主要機制之一為靶抗原（如BCMA或GPRC5D）的丟失或下調(diào)。鑒于此，雙靶向的三抗理論上能夠更有效地克服雙抗面臨的耐藥挑戰(zhàn)，延緩耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)時間。

CD3/DLL3雙抗

Amgen的Tarlatamab（CD3/DLL3）在后線SCLC患者中展現(xiàn)優(yōu)異療效。Tarlatamab設(shè)計為Single chain，整體更親和DLL3。Tarlatamab是一種偶聯(lián)了IgG Fc片段的雙特異性T細胞接合劑(BiTE)抗體，外側(cè)scFv靶向小細胞肺癌(SCLC)腫瘤中選擇性表達的delta樣配體3(DLL3)，內(nèi)側(cè)scFv靶點T細胞表面表達的CD3蛋白。在專利中，Tarlatamab對DLL3的親和力為6.4×10-10M，對CD3的親和力為1.49×10-8M

Tarlatamab在三線ES-SCLC患者中展現(xiàn)優(yōu)異突出療效，產(chǎn)品已于24年5月經(jīng)美國FDA批。

Tarlatamab用藥后，響應(yīng)患者的持續(xù)有效時間長，mDoR達到9.7個月，從而顯著提升患者總生存期。其中響應(yīng)最久的患者接近70個月還未進展，響應(yīng)時間在40個月以上的患者有17人，占據(jù)響應(yīng)患者的約50%。整體看，Tarlatamab用藥后的長DOR時間讓部分患者獲益明顯，從而提升生存時間。

CD3/PSMA雙抗

2024年2月26日，Janux Therapeutics公布PSMA/CD3雙抗JANX007治療前列腺癌數(shù)據(jù)。公司技術(shù)特點為前抗體技術(shù)，技術(shù)平臺為TRACTr。藥代動力學(xué)研究表明TRACTr注射后腫瘤特異性的有效活化。產(chǎn)品取得初步PSA響應(yīng)，后續(xù)rPFS結(jié)果值得關(guān)注。

CD3/CLDN18.2雙抗

CLDN18.2（Claudin18.2）是一種在胃、胰腺和其他實體瘤中廣泛表達的腫瘤相關(guān)抗原，其在所有胃癌、胰腺癌患者中的陽性率可以達到近60%，是近年來實體瘤領(lǐng)域研究最火熱的靶點之一。

共5款CD3/CLDN18.2雙抗進入臨床研究階段。目前，齊魯制藥QLS31905和信達生物IBI389已公布Ⅰ期臨床結(jié)果，顯現(xiàn)出初步的療效和可控的安全性。

CD3/EGFR雙抗

EGFR（表皮生長因子受體）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，位于細胞膜上，屬于酪氨酸激酶受體家族。EGFR在多種癌癥中過表達或發(fā)生突變，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)直腸癌（CRC）、乳腺癌、卵巢腫瘤等。特別在NSCLC中，EGFR的突變率很高（全球平均約35%，中國達到40%）。

共26款CD3/EGFR多抗進入臨床研究階段，共計12項藥物實體瘤臨床試驗獲批，全球臨床穩(wěn)步推進中。

CD3/HER2雙抗

HER2即人表皮生長因子受體2，與EGFR同屬酪氨酸激酶受體家族，在多個癌種中高度表達。HER2高表達在乳腺癌中檢出率15%~25%，肺癌中的檢出率約2.5%，胃癌檢出率約20%，膽管癌檢出率約20%，卵巢癌檢出率約27%，子宮內(nèi)膜癌中檢出率約18%~80%。

共29款CD3/HER2雙抗進入臨床研究階段。其中，11款產(chǎn)品步入臨床I/II期階段。

隨著對CD3機制的理解成熟以及TAA的逐步探索，TCE類藥物有望展現(xiàn)更多潛在可能。作為腫瘤免疫類藥物的新機制，TCE類藥物已逐步在血液瘤中站穩(wěn)腳跟，并在向?qū)嶓w瘤和自免適應(yīng)癥突破。