Hey, 準(zhǔn)備好解鎖藥物設(shè)計(jì)的最前沿科技--分子動(dòng)力學(xué)模擬！其能夠?qū)崟r(shí)觀察分子如何與疾病靶點(diǎn)“對(duì)話(huà)”，預(yù)測(cè)它們的每一次親密接觸！這究竟是如何實(shí)現(xiàn)的？一文解析~

01
分子模擬的簡(jiǎn)要介紹

在介紹分子動(dòng)力學(xué)模擬方法之前，我們首先來(lái)認(rèn)識(shí)一下分子模擬的概念，分子模擬是一種計(jì)算化學(xué)方法，它通過(guò)計(jì)算機(jī)程序模擬分子或分子體系的行為，以研究其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和相互作用。這種方法能夠在原子或分子水平上提供對(duì)化學(xué)過(guò)程和物理現(xiàn)象的深入理解，是實(shí)驗(yàn)和理論化學(xué)的重要補(bǔ)充。
分子模擬主要包括分子力學(xué) (Molecular Mechanics, MM)、蒙特卡洛 (Monte Carlo, MC) 模擬、分子動(dòng)力學(xué) (Molecular Dynamics, MD) 模擬、量子化學(xué)計(jì)算、第一性原理分子動(dòng)力學(xué) (Ab Initio Molecular Dynamics, AIMD)、粗粒化模型 (Coarse-Grained Models) 以及自由能計(jì)算等方法 (圖 1)，其中應(yīng)用較為廣泛的是分子動(dòng)力學(xué)方法和蒙特卡洛方法。與蒙特卡洛模擬相比，分子動(dòng)力學(xué)模擬在多個(gè)方面展現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其在處理分子體系的動(dòng)態(tài)行為和時(shí)間分辨問(wèn)題方面。

02
分子動(dòng)力學(xué)模擬的作用原理

分子動(dòng)力學(xué)模擬的作用原理是利用經(jīng)典力學(xué)的牛頓運(yùn)動(dòng)定律，結(jié)合統(tǒng)計(jì)力學(xué)的概念，通過(guò)數(shù)值方法模擬原子或分子在給定力場(chǎng)作用下的運(yùn)動(dòng)和相互作用。

在模擬開(kāi)始時(shí)，設(shè)定分子體系的初始構(gòu)型和速度，這些初始條件通常基于實(shí)驗(yàn)觀測(cè)或理論預(yù)測(cè)。隨后，模擬中的每個(gè)原子或分子根據(jù)其所受的力場(chǎng)作用，通過(guò)數(shù)值積分方法 (如 Verlet 或 Beeman 算法，圖 2) 來(lái)更新其位置和速度，這些力場(chǎng)包括成鍵相互作用和非鍵相互作用，可以通過(guò)參數(shù)化的勢(shì)函數(shù)來(lái)描述。在每個(gè)時(shí)間步長(zhǎng)中，系統(tǒng)的狀態(tài) (包括原子的位置和速度) 都會(huì)被更新，從而模擬出原子在時(shí)間上的動(dòng)態(tài)行為。時(shí)間步長(zhǎng)的選擇對(duì)于保證模擬的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性至關(guān)重要，它必須足夠小以捕捉到體系中的關(guān)鍵物理現(xiàn)象。在模擬過(guò)程中，可以對(duì)系統(tǒng)的溫度和壓強(qiáng)進(jìn)行控制，以模擬不同的熱力學(xué)條件。通過(guò)收集和分析模擬過(guò)程中的數(shù)據(jù)，可以得到分子體系的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)，如均方位移、相關(guān)函數(shù)和自由能等。
 

PrPC 的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變到 PrPSc (病理型朊蛋白) 是導(dǎo)致傳染性海綿狀腦病 (即朊疾病) 的主要原因，因此開(kāi)發(fā)能抑制這一轉(zhuǎn)變的有效抗朊病毒藥物是一個(gè)有希望的治療方向。

Shuangyan Zhou 等人使用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，研究了幾種已知能特異性結(jié)合 PrPC“熱點(diǎn)”區(qū)域并有效穩(wěn)定其天然結(jié)構(gòu)的抗朊病毒化合物的穩(wěn)定化機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗朊病毒化合物通過(guò)三種機(jī)制穩(wěn)定 PrPC：(1) 穩(wěn)定 α2 的柔性 C 末端和疏水核心，如 BMD42-29 和 GN8；(2) 僅穩(wěn)定疏水核心，如 J1 和 GJP49；(3) 通過(guò)高結(jié)合親和力穩(wěn)定 PrPC 的整體結(jié)構(gòu)，如 NPR-056。這些相互作用關(guān)鍵殘基的確定對(duì)于未來(lái) PrPSc 的藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)非常重要。
 

 
分子動(dòng)力學(xué)模擬助力 GPCR 藥物設(shè)計(jì)

設(shè)計(jì) G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是現(xiàn)代藥物研究中的一個(gè)活躍領(lǐng)域，但由于缺乏這些藥物的結(jié)合模式和分子機(jī)制的知識(shí)，這一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。

Ron O. Dror等人利用分子動(dòng)力學(xué)模擬揭示了 M2 毒蕈堿乙酰膽堿受體 (M2 受體) 的幾種變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合構(gòu)象和特異性藥物-受體相互作用。圖 4 還顯示了經(jīng)典配體結(jié)合的正、負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制，包括兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的耦合構(gòu)象變化和這些位點(diǎn)上配體之間的靜電相互作用。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了對(duì) GPCR 變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)新型藥物提供了重要信息。

 
分子動(dòng)力學(xué)模擬闡明 INSTIs 交叉耐藥分子機(jī)制

HIV-1 整合酶是治療 HIV-1 感染的重要藥物靶點(diǎn)。然而，對(duì) INSTIs (HIV 整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑) 的交叉耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重，特別是 E138K/Q148K 雙突變體對(duì)幾種重要的 INSTIs 表現(xiàn)出高水平的耐藥性。

Weiwei Xue 等人基于同源建模構(gòu)建的 HIV-1 整合酶四聚體結(jié)構(gòu)，使用分子動(dòng)力學(xué) (MD) 模擬和 RIN 分析來(lái)研究交叉耐藥突變對(duì) INSTIs 的影響。MD 模擬顯示，INSTIs 與 HIV-1 整合酶活性位點(diǎn)的結(jié)合模式受到 E138K/Q148K 突變的影響，導(dǎo)致活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)重排 (圖 5A、B)。通過(guò)結(jié)合自由能計(jì)算，發(fā)現(xiàn) Pro145 殘基在 INSTIs 與 HIV-1 整合酶結(jié)合中起到重要作用，特別是其與 INSTIs 的疏水相互作用 (圖 5C、D)。該研究不僅為理解 HIV-1 整合酶抑制劑的交叉耐藥機(jī)制提供了重要信息，而且為未來(lái)合理設(shè)計(jì)新的 INSTIs 以克服交叉耐藥性提供了理論基礎(chǔ)。