圖 1. RDC 的結(jié)構(gòu)與靶向放射性治療的作用機(jī)制。

• ADC 依賴于細(xì)胞內(nèi)吞，RDC 可不進(jìn)入細(xì)胞，利用衰變時產(chǎn)生的射線殺死目標(biāo)細(xì)胞。
• 具有更好的抗耐藥性，RDC 通過輻射方式殺傷癌細(xì)胞，在輻射半徑內(nèi)，腫瘤細(xì)胞即使沒有相應(yīng)抗原，也能通過作用于腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，通過損傷或殺死基質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而切斷基質(zhì)細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)支撐，起到間接治療作用。

RDC 在前期診斷、治療及術(shù)后腫瘤評估等方面具有優(yōu)勢，相同的配體可以分別連接用于疾病診斷和治療的核素，促成 RDC 藥物的診療一體化。

此外，RDC 也是藥物明星家族 XDC 的重要一員。對對對~沒錯！ 就是那個基于 ADC 藥物催生 "萬物皆可偶聯(lián)"，衍生出的 XDC！

XDC 是各種偶聯(lián)藥物的統(tǒng)稱，即借助靶向載體將治療介質(zhì)選擇性地遞送到疾病灶點(diǎn)處發(fā)揮治療效果。感興趣的同學(xué)也可以和小 M 一起簡單了解下 XDC 家族其他成員~

表 1. 部分 XDC 偶聯(lián)藥物^[2-8]

02
“拆解”RDC
放射性核素

與其他偶聯(lián)藥物的最大不同是，RDC 選用放射性核素作為細(xì)胞殺傷毒素。

核素是指具有一定核電荷數(shù)和質(zhì)量數(shù)，并且具有同一能態(tài)的原子核或原子。

放射性核素，又稱作放射性同位素。同位素由于質(zhì)子數(shù)相同而中子數(shù)不同，導(dǎo)致彼此具有不同的結(jié)構(gòu)方式，從而表現(xiàn)出不同的核性質(zhì)。相對于穩(wěn)定核素，放射性核素的原子核不穩(wěn)定，經(jīng)衰變能自發(fā)地放出 α 射線、β 射線等輻射。放射性核素藥物可通過釋放不同類型的射線對腫瘤部位進(jìn)行顯像或直接殺傷^[9]。

目前主要有診斷型核素藥物和于治療型核素藥物。

核素藥物: 診斷型 VS 治療型?

• 對于診斷型核素藥物，根據(jù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展階段選擇諸如化療、靶向藥物、抗體藥物、細(xì)胞治療等多種不同的方式對其進(jìn)行殺傷清除后，可以通過核醫(yī)學(xué)顯像診斷對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行定位追蹤與治療效果評價^[9]。
• 對于治療型核素藥物，不僅可以利用核素釋放出的高能射線對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行輻射治療，即傳統(tǒng)的放射療法，還可通過放射性核素偶聯(lián)藥物 (RDC)，即將核素通過連接子 (Linker) 與載體 (Ligand)，如單抗、多肽或小分子等偶聯(lián)在一起，利用載體的靶向作用將核素精準(zhǔn)遞送到腫瘤內(nèi)部，在對腫瘤進(jìn)行高劑量殺傷的同時降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。也可將治療型核素?fù)Q成診斷型核素，從而實(shí)現(xiàn)其診斷功能，用于腫瘤的掃描、成像和診斷^[9]。

常用于放射性核素治療的有 α、β 粒子與 Auger 電子。根據(jù)核素的輻射能量、輻射距離與半衰期的不同可以選擇不同類型的治療型核素用于不同腫瘤的治療^[9]。

表 2. 部分常用的 RDC 放射性核素：特征及應(yīng)用^[9][10]。

 

靶向載體

載體主要負(fù)責(zé)識別靶點(diǎn)，將放射性核素遞送至靶細(xì)胞或者靶器官，提高靶點(diǎn)處放射性核素的作用濃度，從而能精準(zhǔn)定位并殺死靶細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞會表達(dá)一種或多種在正常組織或其他疾病中不表達(dá)或低表達(dá)的蛋白，通過識別這些蛋白，RDC能精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)靶向治療，減少對健康組織的損害。

理想的載體一般要求高選擇性、無毒、易于生產(chǎn)與修飾。常用的靶向載體包含抗體、多肽、核酸、小分子、納米顆粒等 (圖 2)。抗體是最早被開發(fā)的 RDC 載體，自 ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan 和 ¹³¹I-tositumomab 分別于 2002 年與 2003 年分別被 FDA 批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤，大量研究評估了放射性標(biāo)記抗體在腫瘤中的療效。相對抗體，多肽穩(wěn)定性更高、也更易于在實(shí)體瘤內(nèi)擴(kuò)散，¹⁷⁷Lu-DOTATATE 與 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 先后被批準(zhǔn)用于臨床。近年來，核酸與小分子也被積極探索作為放射性藥物的載體^[11]。

圖 2. 主要的 RDC 靶向載體與其優(yōu)劣勢^[11]。

螯合劑與連接子

連接子常見于藥物偶聯(lián)物，可將細(xì)胞毒素藥物與靶向載體部分偶聯(lián)。那螯合劑又是什么呢？

不同于 ADC 與 PDC 等其他偶聯(lián)藥物，RDC 使用放射性核素作為細(xì)胞毒素，現(xiàn)在熱門的放射性核素多為金屬離子形態(tài)，常需要與螯合劑絡(luò)合，以提高其穩(wěn)定性，同時防止金屬核素與體內(nèi)其他蛋白結(jié)合。絡(luò)合物還需與靶向載體偶聯(lián)，因此常使用雙功能螯合劑 (Bifunctional chelator)，如 DOTA、NODAGA 等，既可以與金屬核素絡(luò)合，也具備活性基團(tuán)可與靶向載體反應(yīng)^[12]。

圖 3. 部分雙功能螯合劑^[13]。

03
用于臨床的核素藥物

隨技術(shù)發(fā)展，⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan、¹⁷⁷Lu-DOTATATE 與 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 等 RDC 藥物先后被批準(zhǔn)用于腫瘤治療。其中 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 自 2022 年被批上市后便迅速取得市場成功，已成長為 10 億美元級別的重磅藥物。

案例分享：¹⁷⁷Lu-PSMA-617

¹⁷⁷Lu 是一種 β 核素，與其他放射性核素相比具有更高的射程和能量，同時它發(fā)射的 γ 射線也有助于監(jiān)測腫瘤反應(yīng)，常用于肽受體放射性核素治療 (Peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 由靶向載體 PSMA-binding ligand，螯合劑 DOTA 與放射性核素 ¹⁷⁷Lu 偶聯(lián)而成 (圖 4)。

圖 4. ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 結(jié)構(gòu)示意圖^[14]。
 

由于前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 在前列腺癌和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高度表達(dá)，即可利用 PSMA 靶向放射性配體對癌細(xì)胞進(jìn)行分子靶向。PSMA-617 與 β 發(fā)射體 ¹⁷⁷Lu 的結(jié)合可以將 β 粒子輻射定向遞送至表達(dá) PSMA 的細(xì)胞和周圍微環(huán)境，進(jìn)而誘導(dǎo) DNA 損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

圖 5. ¹⁷⁷Lu 標(biāo)記前列腺特異性膜抗原的作用機(jī)制^[15]。

用 [¹⁷⁷Lu] 放射性標(biāo)記的 PSMA-617 靶向載體與前列腺癌細(xì)胞膜上的 PSMA 分子結(jié)合，¹⁷⁷Lu 原子釋放 ß 和 γ 粒子，DNA 損傷，細(xì)胞死亡。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 被用于治療已確診為 PSMA 陽性 mCRPC 的成年患者，這些患者應(yīng)已接受雄激素受體通路抑制和紫杉烷類化療。關(guān)鍵性臨床 3 期研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，¹⁷⁷Lu-PSMA-617 顯著降低了患者死亡風(fēng)險 (圖 6)。 

圖 6. ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 VISION 研究中位 OS 結(jié)果^[16]。
 

04
小結(jié)

作為一種新型的靶向藥物，RDC 在腫瘤診斷與治療中表現(xiàn)出巨大潛力，明星分子 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE 和 ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 的成功也證明了 RDC 在臨床與商業(yè)端的前景，目前各大海內(nèi)外藥企都在加快布局這一藍(lán)海市場，加速臨床轉(zhuǎn)化。

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產(chǎn)品推薦

DOTATATE (HY-106244)  DOTATATE 是一種 DOTA 偶聯(lián)肽，可以被放射性核素標(biāo)記以用于正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 成像和肽受體放射性核素研究 (PRRT)。

DOTA-cyclo(RGDfK) (HY-P10732) DOTA-cyclo (RGDfK) 是一種 DOTA-RGD 偶聯(lián)肽，可以被放射性核素標(biāo)記用于腫瘤成像或治療。

Cyclo(-RGDfK) (HY-P0023) Cyclo (-RGDfK) 是一種選擇性的整合素 αvβ3 抑制劑，可通過與細(xì)胞表面 αvβ3 整合素的特異性結(jié)合，有效靶向腫瘤微血管和癌細(xì)胞。

Octreotide (HY-P0036) Octreotide 是一種生長抑素受體激動劑，可靶向生長抑素受體陽性的細(xì)胞。

DOTA-NHS-ester (HY-128890) DOTA-NHS ester 是一種 DOTA 衍生物，可標(biāo)記放射核素或者成像探針用于腫瘤診斷或治療。

DTPA-tetra (t-Bu ester) (HY-A0074) DTPA-tetra (t-Bu ester) 是一種用于腫瘤預(yù)靶向的大環(huán) DPTA 衍生物，可用于多肽和放射性核素的偶聯(lián)。

多肽定制服務(wù) MCE 可提供線性肽、環(huán)肽、熒光肽、多肽-螯合劑等多種多肽合成定制服務(wù)。

XDC 定制服務(wù) MCE 可提供 ADC、PDC、POC、XDC linker、RDC 等相關(guān)產(chǎn)品的一站式服務(wù)。

參考文獻(xiàn)：
[1] Li M, et al. Advances in macrocyclic chelators for positron emission tomography imaging. View. 2023 Oct;4(5):20230042.
[2] Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
[3] Cooper BM, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev. 2021 Feb 15;50(3):1480-1494.
[4] Heh E, et al. Peptide Drug Conjugates and Their Role in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Jan 3;24(1):829. 
[5] Zhuang C, et al. Small molecule-drug conjugates: A novel strategy for cancer-targeted treatment. Eur J Med Chem. 2019 Feb 1;163:883-895.
[6] Zhu G, et al. Aptamer-Drug Conjugates. Bioconjug Chem. 2015 Nov 18;26(11):2186-97.
[7] Dai H, et al. Pancreatic Cancer: Nucleic Acid Drug Discovery and Targeted Therapy. Front Cell Dev Biol. 2022 May 16;10:855474.
[8] Kines RC, et al. Harnessing Human Papillomavirus' Natural Tropism to Target Tumors. Viruses. 2022 Jul 28;14(8):1656. 
[9] 江艷君, et al. 核素藥物在腫瘤細(xì)胞治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展. 藥學(xué)進(jìn)展. 2023;47(1):16-34.
[10] Grzmil M, et al. An overview of targeted radiotherapy. Radiopharm Chem. 2019:85-100.
[11] Zhang T, et al. Carrier systems of radiopharmaceuticals and the application in cancer therapy. Cell Death Discov. 2024 Jan 9;10(1):16.
[12] Brechbiel MW. Bifunctional chelates for metal nuclides. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Jun;52(2):166-73. Epub 2007 Nov 28
[13] Roesch F, et al. Radiometal-theranostics: the first 20 years. J Radioanal Nucl Chem. 2023 May;332(5):1557-76.
[14] Al Musaimi O. Peptide Therapeutics: Unveiling the Potential against Cancer-A Journey through 1989. Cancers (Basel). 2024 Mar 2;16(5):1032. 
[15] Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. 
[16] Sartor O, et al. VISION Investigators. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Epub 2021 Jun 23.