白介素IL-10、IL-12、IL-17家族全面解讀及其在免疫反應(yīng)中的應(yīng)用
上期小 M 為大家介紹了“全面解讀 (上)：白介素家族大盤點(diǎn) ！如何塑造我們的身體反應(yīng)？ ”本期，咱們書接上回，聊一聊 IL-10、IL-12、IL-17 家族~
01
免疫"和事佬"IL-10 家族
▐ 細(xì)胞因子成員：IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A (IFN-λ2)、IL-28B (IFN-λ3)、IL-29 (IFN-λ1)
▐ 特征：同屬一基因簇；蛋白質(zhì)一級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)相似, 所有成員都由六個(gè) α 螺旋 (A–F) 及連接環(huán)構(gòu)成，其中四個(gè)螺旋緊密排列形成經(jīng)典的左旋四螺旋束；使用相似的受體復(fù)合物。
IL-10 家族細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)中不可或缺的效應(yīng)與調(diào)節(jié)因子，具有限制過(guò)度炎癥反應(yīng)，上調(diào)先天免疫和促進(jìn)組織修復(fù)機(jī)制的作用，對(duì)抗感染、調(diào)控炎癥、維護(hù)組織穩(wěn)態(tài)、影響自身免疫及癌癥進(jìn)程至關(guān)重要。其信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)激活 Jak 激酶和 STAT 轉(zhuǎn)錄因子通路實(shí)現(xiàn)，家族成員多依賴 Jak1 和 Tyk2，激活下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 STAT3，介導(dǎo)靶基因的表達(dá)。特別地，IL-10 和 IL-22 還能在某些特定細(xì)胞中激活 STAT1 和 STAT5。根據(jù)功能 IL-10 家族進(jìn)一步被細(xì)分為三個(gè)亞家族：IL-10 亞家族 (僅有 IL-10)，IL-20 亞家族 (IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26)，遠(yuǎn)親相關(guān)細(xì)胞因子 (即 III 型干擾素， IL-28A/IFN-λ2、IL-28B/IFN-λ3 和 IL-29/IFN-λ1)[1][2][3]。
IL-23 與 IL-12 同屬促炎細(xì)胞因子，也是由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在響應(yīng)微生物病原體時(shí)產(chǎn)生的。二者差異在于，IL-23 通過(guò)誘導(dǎo) IL-17 表達(dá)和 Th17 表型的擴(kuò)增/穩(wěn)定，在 Th17 發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但不直接觸發(fā) Th17 細(xì)胞的分化[8]。在多種臨床前癌癥模型中，IL-23 表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)特性，并導(dǎo)致癌癥患者的不良預(yù)后，使針對(duì) IL-23 的免疫治療策略具有巨大潛力[16][17]。
IL-12 和 IL-23 共同亞基 p40 及其受體 IL-12Rβ1 亞基， 且 IL-23 主要在真皮細(xì)胞表達(dá)，銀屑病中 p40 的免疫反應(yīng)性增加，支持 p40 亞基作為治療靶點(diǎn)。已有多款靶向 p40 的單克隆抗體，如烏司奴單抗 (Ustekinumab) 和布雷奴單抗 (Briakinumab) 獲 FDA 批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病治療。而針對(duì) IL-23 特異性 p19 亞基的抗體，如瑞莎珠單抗 (Risankizumab)、古塞庫(kù)單抗 (Guselkumab) 獲 FDA 批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療，布雷庫(kù)單抗 (Brazikumab) 和米吉珠單抗 (Mirikizumab) 目前處于臨床研究階段。此外，烏司奴單抗還被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病，展現(xiàn)了靶向 IL-12/IL-23 路徑治療的廣泛前景[18][19][20]。
03
抗感染/促炎"先鋒隊(duì)" IL-17 家族
▐ 細(xì)胞因子成員： IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)、IL-17F
▐ 特征：均包含四個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基。所有成員以同二聚體或異二聚體 (IL-17A/F) 形式存在，通過(guò)結(jié)合具有同源序列的五種受體 (IL-17RA/RB/RC/RD/RE) 二聚體發(fā)揮功能。
IL-17 家族成員由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括 Th17 輔助 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK 細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞及上皮細(xì)胞。它們通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體激活下游信號(hào)通路，如 NF-κB、MAPK 和 C/EBP，誘導(dǎo)抗菌肽、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[21]。IL-17RA 作為多種 IL-17 配體共用受體，在多種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，賦予 IL-17 家族細(xì)胞因子多效性。該家族因子主要具有促炎作用，對(duì)宿主防御微生物感染及炎癥疾病的發(fā)展具有至關(guān)重要的作用[21][22][23][24]。
自免領(lǐng)域明星靶點(diǎn) IL-17
IL-17A 作為家族中研究最深入的成員，已被確認(rèn)為銀屑病的關(guān)鍵致病因子。IL-17A、 IL-17F 同二聚體和 IL-17A/F 異二聚體與 IL-17RA/RC 受體復(fù)合物結(jié)合，但結(jié)合能力各異：IL-17A/A > IL-17A/F > IL-17F/F。IL-17RA 還作為其他家族成員的輔助受體，凸顯其在信號(hào)通路中的核心作用[23][26]。IL-17 抑制劑，如伊西貝單抗 (Ixekizumab)、司庫(kù)奇尤單抗 (Secukinumab) 和 AMG 827 (Brodalumab)，已有效應(yīng)用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PsA)、強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 的生物治療。今年 7 月，國(guó)內(nèi)首款 IL-17A/IL-17F 單抗——比奇珠單抗 (Bimekizumab) 成功上市，并已在多國(guó)獲準(zhǔn)用于治療中重度斑塊型銀屑病。
相關(guān)細(xì)胞因子
04
小結(jié)
好啦~上期小 M 為大家介紹了 IL-1、IL-2、IL-6 家族，本期與大家探討的是同樣值得關(guān)注的 IL-10、IL-12、IL-17 家族，有需要的小伙伴關(guān)注收藏，不要錯(cuò)過(guò)喔~
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參考文獻(xiàn)：
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[25] Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, et al. Crystal structures of interleukin 17A and its complex with IL-17 receptor A. Nature communications. 2013 May 21;4(1):1888.
[26] Brembilla NC, Senra L, Boehncke WH. The IL-17 family of cytokines in psoriasis: IL-17A and beyond. Frontiers in immunology. 2018 Aug 2;9:1682.
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免疫"和事佬"IL-10 家族
▐ 細(xì)胞因子成員：IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A (IFN-λ2)、IL-28B (IFN-λ3)、IL-29 (IFN-λ1)
▐ 特征：同屬一基因簇；蛋白質(zhì)一級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)相似, 所有成員都由六個(gè) α 螺旋 (A–F) 及連接環(huán)構(gòu)成，其中四個(gè)螺旋緊密排列形成經(jīng)典的左旋四螺旋束；使用相似的受體復(fù)合物。
IL-10 家族細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)中不可或缺的效應(yīng)與調(diào)節(jié)因子，具有限制過(guò)度炎癥反應(yīng)，上調(diào)先天免疫和促進(jìn)組織修復(fù)機(jī)制的作用，對(duì)抗感染、調(diào)控炎癥、維護(hù)組織穩(wěn)態(tài)、影響自身免疫及癌癥進(jìn)程至關(guān)重要。其信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)激活 Jak 激酶和 STAT 轉(zhuǎn)錄因子通路實(shí)現(xiàn)，家族成員多依賴 Jak1 和 Tyk2，激活下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 STAT3，介導(dǎo)靶基因的表達(dá)。特別地，IL-10 和 IL-22 還能在某些特定細(xì)胞中激活 STAT1 和 STAT5。根據(jù)功能 IL-10 家族進(jìn)一步被細(xì)分為三個(gè)亞家族：IL-10 亞家族 (僅有 IL-10)，IL-20 亞家族 (IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26)，遠(yuǎn)親相關(guān)細(xì)胞因子 (即 III 型干擾素， IL-28A/IFN-λ2、IL-28B/IFN-λ3 和 IL-29/IFN-λ1)[1][2][3]。
| 因子 | 炎癥相關(guān) |
| IL-10 | 抗炎 |
| IL-19 | 抗炎 |
| IL-20 | 主抗炎，某些疾病如腫瘤中促炎 |
| IL-22 | 抗炎/促炎雙重作用 |
| IL-24 | 抗炎/促炎雙重作用 |
| IL-26 | 促炎 |
| IL-28A (IFN-λ2) | 促炎 |
| IL-28B (IFN-λ3) | 促炎 |
| IL-29 (IFN-λ1) | 促炎 |
圖 1. IL-10 家族細(xì)胞因子、受體及下游通路[4]。
免疫系統(tǒng)的"和平使者" IL-10
IL-10 由多種免疫細(xì)胞合成，主要包括 CD4+ Th1、Th2、Th17 細(xì)胞、Treg 細(xì)胞、DC 細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，另外，小膠質(zhì)細(xì)胞和心臟巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生 IL-10。IL-10 同二聚體與 IL-10RA 結(jié)合，誘導(dǎo)受體二聚化，進(jìn)而 IL-10R2 與 IL-10-IL-10R1 復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致 Jak1 和 Tyk2 磷酸化，繼而觸發(fā) STAT3 的磷酸化并激活、二聚化并入核，調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)[5]。IL-10 被認(rèn)為是典型的免疫抑制細(xì)胞因子，作為免疫系統(tǒng)的“和平使者”，具有強(qiáng)效抗炎特性，有效遏制過(guò)度免疫反應(yīng)，同時(shí)參與傷口愈合、自身免疫調(diào)控和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6]。由于 IL-10 強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，其臨床應(yīng)用前景廣闊，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、腫瘤免疫治療和慢性病毒感染等領(lǐng)域都有臨床試驗(yàn)，盡管面臨系統(tǒng)給藥副作用及耐受性等挑戰(zhàn)，但 IL-10 的醫(yī)學(xué)潛力仍值得深入探索與挖掘[7]。
02
"成雙成對(duì)"的 IL-12 家族
▐ 細(xì)胞因子成員： IL-12、IL-23、IL-27、IL-35、IL-39
▐ 特征：均由異二聚體構(gòu)成，具體為 α 亞基 (p19、p28、p35) 和 β 亞基 (p40、Ebi3) 的不同組合：構(gòu)成 IL-12 (p35/p40)、IL-23 (p19/p40)、IL-27 (p28/Ebi3)、IL-35 (p35/Ebi3)、IL-39 (p19/Ebi3)。α 亞基具有 IL-6 超家族的四螺旋束結(jié)構(gòu)特征，β 亞基與 1 型細(xì)胞因子受體胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相關(guān)。
盡管這些細(xì)胞因子都通過(guò) JAK-STAT 信號(hào)通路發(fā)揮功能，但它們?cè)谏飳W(xué)活性上卻大相徑庭。IL-12 與 IL-23 主要作為促炎/促刺激細(xì)胞因子，強(qiáng)化炎癥信號(hào)，對(duì)免疫平衡及炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。而 IL-27 兼具促炎和抗炎雙重特性，促進(jìn) Th1 分化同時(shí)抑制 Th17 細(xì)胞發(fā)育，由于 IL-27 通過(guò)結(jié)合 gp130 受體發(fā)揮作用，也時(shí)常被歸類為 IL-6 家族。IL-35 主要由調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞分泌，具有抗炎作用[8]。2016 年 Wang 等人首次報(bào)道了 IL-39，并在后續(xù)研究中證明了脂多糖 (LPS) 激活的 B 細(xì)胞能分泌天然形式的 IL-39[9]。基于 IL-12 家族亞基不同組合，科研界還假設(shè)并合成了 IL-Y (p40/p28)，用于探索自身免疫性疾病[10][11]。
| 因子 | 炎癥相關(guān) |
| IL-12 | 促炎 |
| IL-23 | 促炎 |
| IL-27 | 促炎/抗炎 |
| IL-35 | 抗炎 |
| IL-39 | 促炎 |
家族"雙星"IL-12 和 IL-23
IL-12 作為重要促炎細(xì)胞因子，主要由抗原提呈細(xì)胞 (如樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞) 分泌，亦見(jiàn)于其他造血細(xì)胞類型[8]。它能促進(jìn) Th1 細(xì)胞分化，增加 IFN-γ 產(chǎn)生，從而增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。靶向 IL-12 在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，曾一度被廣泛認(rèn)為是腫瘤治療的有效突破口，但因其脫靶毒性和給藥效率問(wèn)題，其臨床轉(zhuǎn)化受到局限。2023 年以來(lái)，多家 MNC 舍棄 IL-12 管線，但也有部分企業(yè)不懈地尋求解決毒性和半衰期問(wèn)題的辦法。近期，部分科研人員將目光轉(zhuǎn)向脂質(zhì)納米顆粒 (LNP)/外泌體高效遞送，這些局部給藥途徑成為探索熱門方向[12][13][14][15][16]。
圖 2. IL-12 細(xì)胞因子家族及其異二聚體受體[11]。
IL-23 與 IL-12 同屬促炎細(xì)胞因子，也是由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在響應(yīng)微生物病原體時(shí)產(chǎn)生的。二者差異在于，IL-23 通過(guò)誘導(dǎo) IL-17 表達(dá)和 Th17 表型的擴(kuò)增/穩(wěn)定，在 Th17 發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但不直接觸發(fā) Th17 細(xì)胞的分化[8]。在多種臨床前癌癥模型中，IL-23 表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)特性，并導(dǎo)致癌癥患者的不良預(yù)后，使針對(duì) IL-23 的免疫治療策略具有巨大潛力[16][17]。
IL-12 和 IL-23 共同亞基 p40 及其受體 IL-12Rβ1 亞基， 且 IL-23 主要在真皮細(xì)胞表達(dá)，銀屑病中 p40 的免疫反應(yīng)性增加，支持 p40 亞基作為治療靶點(diǎn)。已有多款靶向 p40 的單克隆抗體，如烏司奴單抗 (Ustekinumab) 和布雷奴單抗 (Briakinumab) 獲 FDA 批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病治療。而針對(duì) IL-23 特異性 p19 亞基的抗體，如瑞莎珠單抗 (Risankizumab)、古塞庫(kù)單抗 (Guselkumab) 獲 FDA 批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療，布雷庫(kù)單抗 (Brazikumab) 和米吉珠單抗 (Mirikizumab) 目前處于臨床研究階段。此外，烏司奴單抗還被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病，展現(xiàn)了靶向 IL-12/IL-23 路徑治療的廣泛前景[18][19][20]。
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抗感染/促炎"先鋒隊(duì)" IL-17 家族
▐ 細(xì)胞因子成員： IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)、IL-17F
▐ 特征：均包含四個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基。所有成員以同二聚體或異二聚體 (IL-17A/F) 形式存在，通過(guò)結(jié)合具有同源序列的五種受體 (IL-17RA/RB/RC/RD/RE) 二聚體發(fā)揮功能。
IL-17 家族成員由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括 Th17 輔助 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK 細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞及上皮細(xì)胞。它們通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體激活下游信號(hào)通路，如 NF-κB、MAPK 和 C/EBP，誘導(dǎo)抗菌肽、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[21]。IL-17RA 作為多種 IL-17 配體共用受體，在多種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，賦予 IL-17 家族細(xì)胞因子多效性。該家族因子主要具有促炎作用，對(duì)宿主防御微生物感染及炎癥疾病的發(fā)展具有至關(guān)重要的作用[21][22][23][24]。
圖 3. IL-17 家族及其受體[25]。
自免領(lǐng)域明星靶點(diǎn) IL-17
IL-17A 作為家族中研究最深入的成員，已被確認(rèn)為銀屑病的關(guān)鍵致病因子。IL-17A、 IL-17F 同二聚體和 IL-17A/F 異二聚體與 IL-17RA/RC 受體復(fù)合物結(jié)合，但結(jié)合能力各異：IL-17A/A > IL-17A/F > IL-17F/F。IL-17RA 還作為其他家族成員的輔助受體，凸顯其在信號(hào)通路中的核心作用[23][26]。IL-17 抑制劑，如伊西貝單抗 (Ixekizumab)、司庫(kù)奇尤單抗 (Secukinumab) 和 AMG 827 (Brodalumab)，已有效應(yīng)用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PsA)、強(qiáng)直性脊柱炎 (AS) 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 的生物治療。今年 7 月，國(guó)內(nèi)首款 IL-17A/IL-17F 單抗——比奇珠單抗 (Bimekizumab) 成功上市，并已在多國(guó)獲準(zhǔn)用于治療中重度斑塊型銀屑病。
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小結(jié)
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參考文獻(xiàn)：
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#白介素#細(xì)胞因子#免疫#IL-12
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