隨著年齡的增長，有些老人會出現健忘和癡呆的癥狀，是的，阿爾茲海默癥。本期小 M  要為大家介紹的話題，要從下面這幅圖聊起……

01
畫鐘測試
 

圖1. 引用自:《迷失鐘表展》

So, What’s this? 人類幼崽的胡亂涂鴉？熊孩子犯瞌睡時的潦草畫作？
No，大 No 特 No，這些更有可能是阿爾茲海默癥老人描畫的自己腦海中“準確的”時鐘。

這些所謂“準確的”時鐘，實際上是一種疾病檢測手段，即畫鐘測試。
 

圖 2. 示例時鐘繪圖^[1]。

圖像的 Shulman 評分范圍為 0 到 5，評分越低，表示認知障礙越嚴重。每個評分中的圖像數量顯示在評分標簽下方。
 
簡單來說，就是醫(yī)生會拿出紙和筆，并下達指令：“來吧，老人家，畫一個鐘面，先畫數字，并且將時間設置在 ××”。

隨后醫(yī)生會根據廣為接受的 Shulman 評分標準對其進行研究打分。雖然 CDT 相對容易實施，但評估和解釋畫鐘并不簡單，通常需要專業(yè)臨床知識。

畫鐘測試：

The clock-drawing test, CDT，一種經典的床邊測試，用于認知篩查和監(jiān)測癡呆嚴重程度。

20 世紀初，神經心理學研究人員開發(fā)了時鐘繪制測試 (CDT)，最初用于評估因頭部受傷而患有失用癥的士兵。這種情況導致士兵難以正確構圖。經過不斷演變，發(fā)展為認知評估工具進行廣泛評估。

那為什么選擇時鐘圖像呢？
因為其復雜性。
是的，畫鐘表看似是一項簡單的任務，但它要求大腦的不同區(qū)域協調活動。

被試者在寫數字的同時必須考慮到所有數字以及數字與鐘表圓圈的關系，同時要保證它們的空間位置正確。要求計劃、組織等多種認知過程參與，并執(zhí)行協調多個步驟。同時，伴隨指令下畫鐘表，這需要視覺－知覺和視覺－運動加工[2]。

當然，也有不同難易程度的指令。這些不同的技能部分在大腦不同部位以不同的方式組合，損傷部位不同會導致紙上截然不同的畫圖。

目前，鐘面畫測試已成為一種敏感的篩選工具，被廣泛用于篩選老年癡呆癥以及相關腦損傷病人。

02
機制假說

阿爾茨海默病患者表現出大量淀粉樣蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 斑塊和神經原纖維纏結 (Neurofibrillary tangles, NFTs) 在其大腦內的積累，并伴有一系列病理過程，如神經炎癥、突觸功能障礙、線粒體和生物能量紊亂以及血管異常[3]。

目前主要存在膽堿能、Aβ 類淀粉樣蛋白級聯、Tau 蛋白異常磷酸化等三大主流假說。

膽堿能假說

膽堿能假說 (Cholinergic hypothesis)是最早描述 AD 發(fā)病機制的假說。它描述了麥納爾基底核 (Nucleus basalis of meynert, NBM) 膽堿能神經元的嚴重損傷，導致主要投射區(qū)-大腦皮層和海馬 (與學習和記憶相關的區(qū)域) 的膽堿乙酰轉移酶 (ChAT) 活性顯著降低 (圖 3)。

此外，這種神經元損傷伴隨著老年斑密度的顯著增加。膽堿能假說提示 AD 患者基底前腦膽堿能缺失與認知障礙之間存在密切關系。
 

圖 3. AD 發(fā)病機理：“膽堿能假說”示意圖^[3]。 

如圖所示：首先，乙酰膽堿 (ACh) 由膽堿和乙酰輔酶 A 在膽堿轉移酶 (ChAT) 的作用下合成，然后通過囊泡乙酰膽堿轉運體 (VAChT) 轉運到突觸囊泡中。當神經信號到達時，ACh 被釋放，并與突觸后膜上的毒蕈堿和煙堿乙酰膽堿受體 (mAChRs 和 nAChRs) 結合，傳遞神經信號。隨后，突觸間隙中的 ACh 被乙酰膽堿酯酶 (AChE) 降解為膽堿，并被重新吸收到突觸前膽堿能神經元中。由于 ChAT 活性下降，加上 Aβ 對營養(yǎng)失衡、ACh 合成、釋放和降解的不利影響，導致 ACh 水平降低。這種下降會損害其在學習、記憶、運動調節(jié)和睡眠周期調節(jié)中的生理功能。
 

▐ 相關藥物/療法

乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEis)：減少內源性釋放的 ACh 的分解，從而導致突觸后 ACh 受體的激活度增加 (圖 4)。

例如：多奈哌齊(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine) 和加蘭他明(Galantamine)，在 20 多年前被批準，目前仍然是臨床治療 AD 的主要藥物。

圖 4. 使用乙酰膽堿酯酶抑制劑矯正神經傳遞功能^[4]。 

如圖所示，AChE 抑制劑減少內源性釋放的 ACh 的分解，從而導致突觸后 ACh 受體的激活度增加 (1)。其可能會導致：(2) Tau 的磷酸化減少；(3) sAPP 的分泌恢復正常；(4) β-淀粉樣蛋白的產生減少；(5) 谷氨酸能神經傳遞恢復正常，可能是由于毒蕈堿和煙堿受體的激活。
ACh=乙酰膽堿；mAChR=ACh 毒蕈堿受體；APP=一種淀粉樣蛋白前體蛋白；AChE=乙酰膽堿酯酶；nAChR=ACh 煙堿受體。

 
Aβ 淀粉樣蛋白假說

淀粉樣蛋白假說 (Amyloid hypothesis) 認為阿爾茨海默病的主要原因是大腦中淀粉樣蛋白的異常聚積和沉積。Aβ 的積累是廣泛研究的常染色體顯性 AD 和散發(fā)性晚發(fā)型 AD 患者的標志性病理特征。
需要注意的是，目前淀粉樣蛋白級聯假說仍然存在爭議。該理論在解釋多種病理特征方面面臨挑戰(zhàn)，顯示 Aβ 與認知能力下降之間存在弱相關性，并且未能證明多種針對 Aβ 的臨床藥物有效。

圖 5. AD 發(fā)病機理：“淀粉樣蛋白假說”示意圖^[3]。  

如圖所示：Aβ 來源于跨膜糖蛋白 APP (Amyloid precursor protein) 的剪切加工，經過 β-分泌酶和 γ-分泌酶的裂解生成多種不同長度的 Aβ 片段，其中 Aβ40 和 Aβ42 占主導地位。Aβ42 的疏水 C 末端促進 β-sheet 的構象轉變和老年斑核心成分的聚集形成。Aβ 可能通過聚集過程中生理功能的喪失導致 AD 病理。
 
▐ 相關藥物/療法 

該假說導致了一系列藥物的開發(fā)，包括 β-分泌酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑和調節(jié)劑、抗淀粉樣蛋白抗體、Aβ 疫苗、Aβ 聚集抑制劑。

Tau 蛋白假說

Tau 是一種微管相關蛋白，主要表達于神經元的軸突，在樹突、胞體和神經膠質細胞中的表達水平較低。它的 N 端區(qū)、C 端區(qū)和重復區(qū)有許多磷酸化位點，這些位點受各種激酶和磷酸酶的平衡調節(jié)，以維持正常的神經元生理功能。

Tau 蛋白作為 NFT 的主要成分，其空間和時間分布與臨床癥狀高度相關，是 AD 患者特異性較高的病理生物標志物。

圖 6. AD 發(fā)病機理：“Tau 蛋白假說”示意圖^[3]。  

如圖所示：在病理條件下，磷酸酶和激酶活性失衡導致 Tau 蛋白過度磷酸化。這一過程導致Tau 蛋白從微管中分離，隨后是構象改變和錯誤定位，Tau 蛋白低聚物的積累，成對螺旋細絲結構 (Paired helical filaments, PHFs)，以及細胞和樹突內的神經纖維纏結 (NFTs)。這些變化最終損害神經元功能并導致細胞死亡。
 
▐ 相關藥物/療法 

目前，許多治療方法仍在積極開發(fā)中，如 Tau 蛋白激酶抑制劑、Tau 蛋白沉積抑制劑、Tau 蛋白免疫療法、反義寡核苷酸、促進自噬介導降解的藥物、Tau 蛋白靶向 PROTACs。

其他假說

AD 的病因復雜多樣，其確切發(fā)病機制尚不完全清楚。除了乙酰膽堿、Aβ 和 Tau 的關鍵作用外，一系列其他因素也可能導致 AD 的病理，例如神經炎癥、氧化應激、生物金屬失衡、谷氨酸失衡、胰島素抵抗、腸道微生物群異常、膽固醇穩(wěn)態(tài)紊亂、線粒體功能障礙和自噬異常 (圖7)。

包括神經炎癥假說 (Neuroinflammation hypothesis)、氧化應激假說 (Oxidative stress hypothesis) 和金屬離子紊亂假說 (Metal ion hypothesis)、谷氨酸能興奮毒性假說 (Glutamatergic excitotoxicity)、微生物-腸-腦軸假說 (Microbiota-gut-brain axis hypothesis)、非正常自噬假說 (Abnormal autophagy)^[1]。  

 
AD 相關的其他假說

01 神經炎癥假說:

神經炎癥通常以中樞神經系統(tǒng) (CNS) 的慢性炎癥反應為特征。它通常涉及神經炎癥期間神經膠質細胞的激活和促炎因子的釋放。小膠質細胞在免疫防御中發(fā)揮巨噬細胞的作用，腦內 β–淀粉樣蛋白的聚集可能會引起小膠質細胞過度激活，導致促炎因子大量釋放促進 AD 的發(fā)展。

相關藥物/療法：目前，許多針對炎癥相關受體、信號通路和促炎細胞因子的藥物正在進行臨床試驗。

02 氧化應激假說:

機體在正常的代謝過程中會產生活性氧 (ROS)、活性氮 (reactive nitrogen) 等高活性、不穩(wěn)定的物質。這些物質通常被有效的抗氧化防御系統(tǒng)保持在低水平，以保護細胞免受氧化損傷。然而，在 AD 患者的大腦中，金屬積累、相關酶 (如 NADPH 氧化酶) 的過度表達、線粒體功能障礙等因素參與了過量 ROS 的產生，超過了內源性抗氧化系統(tǒng)的能力，導致氧化失衡。它會破壞神經元膜脂、蛋白質和核酸，最終導致神經元細胞死亡。

相關藥物和療法：暫無

03 金屬離子紊亂假說：

在生理條件下，微量金屬維持神經細胞金屬離子微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。這種平衡可能被金屬離子的不適當沉積或不正確分布所破壞，其中 Fe²⁺、Cu²⁺ 和 Zn²⁺ 的不平衡與 AD 密切相關。這些生物金屬在 β 斑塊和 NFTs 中的積累在病理蛋白沉積中起著關鍵作用。例如，它們可以調節(jié)必需酶的活性，改變蛋白質的構象，或破壞清除途徑。

相關藥物和療法：暫無

04 谷氨酸能興奮毒性假說:

谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)中谷氨酸能神經傳遞的主要興奮性神經遞質。它們的受體包括嗜離子性谷氨酸受體，包括 NMDA 受體、AMPA 受體和海因酸鹽受體，以及代謝性谷氨酸 (mGlu) 受體。谷氨酸主要與 NMDA 受體相互作用，控制鈉和鈣向神經元的流入。

生理條件下，鎂離子關閉 NMDA 受體的陽離子通道，阻斷離子進入神經元。然而，在 AD 中，NMDA 受體受到過度刺激，導致鎂的移位，并允許鈉和鈣離子過量進入。鈉離子進入神經元導致其暫時腫脹，而鈣離子水平的增加啟動了各種 Ca²⁺ 依賴過程。這些過程包括 ROS 的產生、線粒體功能的破壞和壞死/凋亡途徑的激活，最終導致神經元永久性興奮性毒性損傷。

相關藥物和療法：神經遞質相關藥物

05 微生物-腸-腦軸假說：

近年來，微生物-腸道-腦軸假說引起了人們的極大關注，揭示了新的治療策略的潛在途徑。腸上皮屏障受損后，腸道中的有害物質和微生物可能進入血液，引發(fā)可能導致全身炎癥的免疫反應。全身性炎癥的發(fā)生可能使炎癥介質穿過血腦屏障并影響小膠質細胞，進一步加劇神經炎癥。這一過程伴隨著不平衡的神經傳遞，最終導致神經元退化和損傷。

相關藥物和療法：暫無

06 自噬異常假說：

自噬是一種高度保守的代謝降解過程，通過傳遞細胞內蛋白質維持細胞內平衡聚集體和受損細胞器到溶酶體降解和回收。在 AD 中，自噬缺陷介導蛋白質穩(wěn)態(tài)網絡的破壞(Aβ 的產生和細胞外分泌，Tau 蛋白的異常聚集)，并導致受損細胞器的積累，如功能失調的線粒體

相關藥物和療法： 自噬刺激相關小分子療法和基因療法

03
藥物進展

上市藥物

自 1993 年第一款治療阿茲海默癥的藥物 Tacrine 被批準上市以來，已經有十余種藥物先后上線。

圖 8.  FDA/中國批準治療 AD 的藥物^[3]。

Tacrine

一種乙酰膽堿抑制劑，通過增加乙酰膽堿的水平和作用時間來促進突觸后刺激，從而增強患者的認知和行為功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市場。
第二代乙酰膽堿抑制劑
包括 Donepezil、Rivastigmine、Galantamine，這些藥物表現出更強的選擇性、更少的副作用或更好的藥代動力學特征，使它們成為治療阿爾茨海默病的一線藥物。

Memantine

FDA 批準的用于治療中度至重度 AD 的 NMDA 受體拮抗劑。該藥物可以調節(jié)谷氨酸傳遞和多巴胺受體，對改善患者認知功能、日常生活能力和行為有一定療效。
Namzaric
Memantine 和 Donepezil 的聯合用藥，也為中重度 AD 患者提供了一種治療選擇。
Sodium oligomannate (GV-971)
通過抑制由腸道生態(tài)失調引發(fā)的神經炎癥和破壞Aβ 原纖維的形成來對抗 AD。

Aducanumab

Lecanemab 

Donanemab

針對 Aβ 的單克隆抗體，Aducanumab 靶向可溶性低聚物和不溶性原纖維。Lecanemab 與可溶性 Aβ 聚集體(低聚物和原纖維)的結合比 Aducanumab 更強。Donanemab 靶向焦谷氨酸修飾的 Aβ，特異性結合 β 斑塊。這三種藥物都顯示出清除 β 斑塊和減緩認知能力下降的功效。

Brexpiprazole

通常用于治療抑郁癥和精神分裂癥，作用于血清素、多巴胺和去甲腎上腺素受體。它有助于減輕 AD 患者的躁動。

在研臨床藥物

根據 ClinicalTrials.gov 網站的記錄，AD 研究領域包括 187 項臨床試驗，涵蓋I、II 和 III 期，專門針對 AD 和 AD 引起的輕度認知障礙。

在這些試驗中，36 種藥物處于 III 期，87 種處于II 期，31 種處于I期。

臨床藥物：
 
其作用機制主要圍繞: 
(1) 神經遞質受體，包括乙酰膽堿酯酶、NMDA 受體、5-羥色胺受體、煙堿 α7 受體、腎上腺素受體等; 
(2) Aβ，包括減少 Aβ 的產生 (如 γ-分泌酶抑制劑和調節(jié)劑、BACE1 抑制劑和 α-分泌酶激活劑)，防止 Aβ 聚集，增強 Aβ 清除 (疫苗和抗體); 
(3) Tau 蛋白 (磷酸化調節(jié)劑、聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑、抗體和疫苗); 炎癥 (非甾體抗炎藥，小膠質細胞調節(jié)劑)。
 

表 1. 部分針對不同靶點類型的臨床 AD 代表性藥物。

藥物名稱	臨床狀態(tài)	藥物類型	給藥途徑
Semagacestat	Phase Ⅲ	γ-secretase inhibitor	口服
Avagacestat	Phase Ⅱ	γ-secretase inhibitor	口服
Umibecestat	Phase Ⅱ/Ⅲ	BACE1 reversible inhibition	靜脈注射
Elenbecestat	Phase Ⅲ	BACE1 reversible inhibition	口服
ALZ-801	Phase Ⅲ	Prevent Aβ42 from forming oligomers	口服
Varoglutamstat	Phase Ⅱ	Glutaminyl cyclase inhibitor	口服
Tideglusib	Phase Ⅱ	Tau protein kinase inhibitor with neuroprotective and anti-inflammatory effects	口服
TRx0237	Phase Ⅲ	Tau aggregation inhibitor	口服
HE3286	Phase Ⅲ	Reduces inflammation	口服
ALZT-OP1	Phase Ⅲ	Promote microglia recruitment to plaques, and phagocytosis of Aβ deposits	口服
Masitinib	Phase Ⅲ	Targets activated cells of the neuroimmune system (mast cells and microglia)	口服
Nilvadipine	Phase Ⅲ	Calcium channel blocker	口服
Pioglitazone	Phase Ⅲ	PPARγ agonist	口服

 

新一代藥物

新一代 AD 藥物包括: (1) 特異性靶向功能結構域或亞型的選擇性抑制劑；(2) 具有加和或協同效應能夠作用于多個靶點的多靶點抑制劑；(3) 誘導構象變化或以正、負或中性的作用直接調節(jié)受體活性的變構調節(jié)劑；(4) 通過與靶蛋白形成共價鍵來增強特異性和穩(wěn)定性的共價抑制劑。

同時，最新研究表明 IDO1 抑制劑的應用顯著改善了海馬區(qū)的葡萄糖代謝，恢復了空間記憶功能，并增強了海馬長時程增強 (LTP) ——一種與學習和記憶密切相關的神經活動形式。這些研究成果為阿爾茨海默癥的治療開辟了新的方向[5]。
 

表 2. 部分新一代 AD 藥物的詳細信息。

產品推薦	靶點	體內外實驗數據
PF06840003	IDO1	抑制吲哚胺-2,3-雙加氧酶 1 (IDO1),通過恢復星形膠質細胞代謝來恢復阿爾茨海默病小鼠臨床前模型的海馬記憶功能。
kadsuranin [(+)-2]	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信號通路，減輕 AD 小鼠的認知障礙。
gomisin N [(−)-2]	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信號通路，減輕 AD 小鼠的認知障礙。
OCM-51	GSK-3β	降低了磷酸化 Tau 蛋白的水平。
dp-FINDY	Dyrk1A	減少 Dyrk1A。
F681-0222	AChE and BACE1	可溶性 Aβ42 水平降低。
PS48	PDK-1	激活 Akt，逆轉 LTP 的抑制。
ACD856	Trk	減輕了記憶損害，恢復了認知功能。
PT-65	GSK3	降解的 GSK3，減弱的 GSK3 介導的 tau 過度磷酸化，改善學習和記憶障礙。

 

04
小結

除了上述藥物外，基于 PROTACs 技術利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)精確定位降解靶蛋白質的藥物和靶向蛋白質互作網絡 (PPI) 的抑制劑也受到越來越多的關注。基于阿爾茲海默癥的機制研究及藥物可為個體患者及其獨特的病理過程提供多樣化和精確的治療方案。

產品推薦

Tacrine (HY-111338) Tacrine 是一種有效的乙酰膽堿 (AChE) 抑制劑 (IC50=109 nM)，同時也是一種 CYP1A2 底物活性分子。Tacrine 在某些個體中表現出一定的肝毒性。Tacrine 可用于阿爾茲海默癥的研究。

Donepezil (HY-14566) Donepezil (E2020 free base) 是 AChE 抑制劑。

Rivastigmine (HY-17368) Rivastigmine (ENA 713 free base) 是一種具有口服活性的，有效的膽堿酯酶 (ChE) 抑制劑，可抑制丁酰膽堿酯酶 (BChE) 和乙酰膽堿酯酶 (AChE)。Rivastigmine 可透過血腦屏障 (BBB)。

Galanthamine (HY-76299) Galanthamine 是一種有效的乙酰膽堿酯酶 (AChE) 抑制劑， IC50 為 500 nM。

Memantine (HY-B0591) Memantine 是一種口服活性、非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體 (NMDAR) 拮抗劑。美金剛可用于中重度阿爾茨海默病 (AD) 的研究。

PF-06840003 (HY-101111)‍ PF-06840003 (EOS200271) 是一種有口服活性的，選擇性的，可透過血腦屏障的 IDO-1 抑制劑。

Brexpiprazole (HY-15780) Umibecestat (CNP520) 是一種 β 位點淀粉樣前體蛋白裂解酶-1 (BACE-1) 抑制劑， 可用于阿爾茨海默病的研究。

Elenbecestat (HY-109055) Elenbecestat (E2609) 是一種高效、有口服活性的，能透過 CNS 的 BACE-1 抑制劑。Elenbecestat 有潛力用于阿爾茨海默病 (AD) 的研究。

 
參考文獻：
[1] Raksasat R,et al. Attentive pairwise interaction network for AI-assisted clock drawing test assessment of early visuospatial deficits. Sci Rep. 2023 Oct 23;13(1):18113. 
[2] Zhu Xiuhua, et al. Clock Drawing Test and Clock Drawing Test in ADHD Children. Advances in Psychological Science. 2005，13（5）：651∼657.
[3] Zhang, J., Zhang, Y., Wang, J. et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Sig Transduct Target Ther 9, 211 (2024).
[4] Babic T. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Oct;67(4):558. 
[5] Minhas PS, Jones JR, Latif-Hernandez A, et al. Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer's disease pathologies. Science. 2024;385(6711):eabm6131.