飲食不僅僅是維持生命的基本需求，它還可能成為抗擊疾病的強大武器  。近期的研究揭示，細胞內(nèi)的“轉(zhuǎn)譯組”——即正在翻譯的所有 mRNA，可能在調(diào)節(jié)飲食與腫瘤發(fā)生之間扮演關(guān)鍵角色  �？靵黼S小 M 一起揭開這一生物學(xué)謎團吧~

01
禁食or生酮？

數(shù)千年來，從希臘哲學(xué)家希波克拉底和柏拉圖開始，禁食被認為有益健康。間歇性禁食和生酮飲食有多種益處，如減重、抗炎、增強腦功能和抗癌。禁食和生酮飲食通過將能量來源從葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橥�體，激活多條細胞信號通路。

然而，禁食信號如何在蛋白質(zhì)組水平上引發(fā)基因表達變化以建立酮體生成的代謝程序仍未充分闡明[1][2]。圖 1 展示了短期和長期禁食或生酮飲食期間細胞的代謝適應(yīng)[3]。

圖 1. 短期和長期禁食或生酮飲食期間的細胞適應(yīng)過程^[3]。

在禁食的 12-14 小時內(nèi)，身體從葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體，伴隨 mTOR 的抑制和自噬的增加。長期禁食時，酮體生成增加，激活 AMPK，磷酸化 Akt 并刺激葡萄糖攝取，同時通過抑制 FoxO 和 SREBP1 來刺激脂質(zhì)合成。同時，受到核 PPARα 刺激的肝線粒體產(chǎn)生乙酰乙酸 (AcAc) 和 β-羥丁酸 (β-HB)。在長期禁食期間，血糖和胰島素水平進一步降低，從而使 AMP/ATP 比率增加，激活腫瘤抑制因子肝激酶 B1 (LKB1) 并進一步激活 AMPK。在外周組織中，AMPK 抑制 mTORC1 和蛋白質(zhì)合成，同時磷酸化并失活乙酰輔酶 A 羧化酶（ACC），該酶與 SREBP 共同調(diào)節(jié)脂肪酸氧化。此外，在具有高能量氧化能力的組織中，AMPK 通過促進 PGC-1α 的表達，促進脂質(zhì)氧化和線粒體代謝。葡萄糖饑餓還激活 p53 的表達，調(diào)節(jié) PTEN，從而增加 AMPK 活性，同時抑制 IGF-1/AKT/mTOR 通路。

 
02
Nature：P-eIF4E 重塑控制飲食并影響腫瘤發(fā)生

今年 8 月，Davide Ruggero 團隊在Nature上發(fā)表了一篇題為 “Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis” 的文章。研究發(fā)現(xiàn)，在進食到禁食的過渡過程中，主要帽結(jié)合蛋白 eIF4E 的磷酸化 (P-eIF4E) 發(fā)揮了之前未曾報道過的轉(zhuǎn)譯控制作用。

在禁食或生酮飲食期間，P-eIF4E 成為一種選擇性翻譯因子，對肝臟中酮體生成所需的特定 mRNA 網(wǎng)絡(luò) (eg: Ppara) 的翻譯至關(guān)重要。并進一步發(fā)現(xiàn)長鏈脂肪酸可通過激活 AMPK 來調(diào)控 P-eIF4E。此外，P-eIF4E 被發(fā)現(xiàn)是胰腺癌形成的致癌因素，組合生酮飲食和 P-eIF4E 小分子抑制劑具有協(xié)同抗癌效果[4]。

圖 2. 胰腺腫瘤響應(yīng)生酮和eFT508的代謝和翻譯重編程示意圖^[4]。 

名詞解釋：

• 生酮飲食 (Ketogenic Diet): 一種以高脂肪、適量蛋白質(zhì)和極低碳水化合物為特點的飲食方式，通過減少碳水化合物的攝入，迫使身體轉(zhuǎn)而燃燒脂肪以產(chǎn)生酮體作為能量來源[2]。

• 轉(zhuǎn)譯組 (Translatome): 細胞在特定時間點內(nèi)所翻譯的所有 mRNA 的集合，反映了基因表達的翻譯層面.

• eIF4E (Eukaryotic translation initiation factor 4E): 真核翻譯起始因子 4E，是一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，負責(zé)調(diào)控 mRNA 的翻譯過程。它通過與 mRNA 的 7-甲基鳥苷帽結(jié)合，促進核糖體的招募，從而啟動蛋白質(zhì)合成。在禁食或生酮飲食期間，eIF4E 的磷酸化 (P-eIF4E) 被發(fā)現(xiàn)與脂質(zhì)代謝和酮體生成的調(diào)控密切相關(guān)[5]。

 
一、禁食誘導(dǎo) eIF4E 磷酸化和轉(zhuǎn)譯組的重塑

在禁食期間，肝臟作為代謝重編程的主導(dǎo)器官，其 Global 翻譯和 mTOR 通路被下調(diào)。盡管 Global 蛋白質(zhì)合成下降，某些代謝通路的 mRNA 翻譯依然得以維持。研究發(fā)現(xiàn)，禁食 24 小時后，eIF4E (Ser 209) 的磷酸化顯著增加，而 4EBP1 的低磷酸化狀態(tài)表明 eIF4E 活性受到動態(tài)調(diào)控。禁食期間，MNK 激酶的活性也增加 (圖 3A, B)。禁食期間MNK-P-eIF4E 軸的激活表明了進食到禁食過渡期間利用 P-eIF4E 進行翻譯調(diào)控的可能性。

隨后，作者通過 PolyRibo-seq 分析發(fā)現(xiàn)禁食導(dǎo)致 983 個基因的翻譯效率顯著下降，同時 615 個轉(zhuǎn)錄本的翻譯效率顯著上升 (主要涉及脂質(zhì)代謝和酮體生成) (圖 3C, D)。以上結(jié)果表明，進食到禁食的過渡重新編程了肝臟的翻譯景觀，特異性地增加了與脂質(zhì)代謝和酮體生成相關(guān)基因的翻譯。

MNK: 唯一已知的 eIF4E 激酶，MNK 在 Ser209 上的 P-eIF4E 可增強 eIF4E 活性，尤其是對癌細胞中選擇性轉(zhuǎn)錄本的翻譯。

圖 3. 禁食期間，P-eIF4E 在翻譯水平上控制酮體生成^[4]。

   
二、P-eIF4E 調(diào)控生酮作用并促進選擇性翻譯

接著，作者探討了禁食誘導(dǎo)的 P-eIF4E 在酮體生成中的作用。使用缺乏 Ser209 磷酸化位點的 eIF4ES209A小鼠模型，發(fā)現(xiàn)禁食 24 小時后這些小鼠的 β-羥丁酸 (BHB) 水平顯著低于野生型小鼠。代謝組學(xué)分析顯示，eIF4ES209A 肝臟中 BHB 顯著下調(diào)，且 β-氧化中間產(chǎn)物長鏈�；�肉堿積累，短鏈�；�肉堿減少，提示 β-氧化缺陷 (圖 4A,B)。另外，使用 MNK 抑制劑 eFT508 抑制 P-eIF4E 導(dǎo)致酮體生成減少超過 50% (圖 4C,D)，這些結(jié)果表明 P-eIF4E 在禁食期間對肝臟的 β-氧化和酮體生成具有重要影響。

圖 4. P-eIF4E 調(diào)控生酮作用^[4]。

 
隨后，作者使用 PolyRibo-seq 分析了禁食狀態(tài)下 eIF4ES209A 小鼠肝臟的翻譯效率。結(jié)果顯示，在禁食的 eIF4ES209A 小鼠中，有 445 個在野生型小鼠中翻譯上調(diào)的基因顯著下調(diào)，包括關(guān)鍵基因 Ppara 和 Hmgcs2 (圖 5A)。通路富集分析表明，這些基因主要參與酮體的生物合成 (圖 5B)。而且，禁食的 eIF4ES209A 小鼠中 Ppara 和 Hmgcs2 的翻譯水平和蛋白的濃度也明顯下調(diào) (圖 5C, D)。這些結(jié)果表明，P-eIF4E 在禁食期間對 β-氧化和酮體生成的翻譯重編程具有重要作用。

圖 5. P-eIF4E 調(diào)控促進選擇性翻譯^[4]。

 
三、脂肪酸通過激活 AMPK 而激活 MNK-P-eIF4E 信號軸

添加脂肪酸可刺激饑餓狀態(tài)下 AML12 細胞中的翻譯特異性，并誘導(dǎo) MNK-P-eIF4E 軸的活化 (圖 6A)，增加 Ppara 和 Hmgcs2 mRNA 的翻譯水平。此外，fat-ATGL−/−小鼠中肝臟中 Ppara 和 Hmgcs2 mRNA 的禁食誘導(dǎo)的翻譯上調(diào)受損。因此，來自脂肪細胞脂解的脂肪酸可以在禁食期間向肝臟傳遞信號，激活 MNK-P-eIF4E 軸，從而調(diào)控酮體生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的翻譯。

隨后發(fā)現(xiàn) AMPK 的激活在禁食狀態(tài)下被激活，且 AMPK 抑制劑(Dorsomorphin,Bay-3827) 可下調(diào)細胞中 P-eIF4E (圖 6B)，阻止了脂肪酸誘導(dǎo)的 PPARα 和 Hmgcs2 的翻譯 (圖 6C)，并降低了禁食野生型小鼠的酮體生成 (圖 6D)。機制研究表明AMPK 通過抑制已知上游激酶 ERK1/2 和 p38 MAPK 下調(diào) P-eIF4E，部分調(diào)控酮體生成，AMPK 也可直接磷酸化 MNK。因此，AMPK 在脂肪酸誘導(dǎo)的 MNK-P-eIF4E 軸中發(fā)揮了重要作用，調(diào)控特定 mRNA 的翻譯。

   
四、生酮飲食增加 P-eIF4E

生酮飲食后，WT 小鼠肝臟中 AMPK 的磷酸化和活性增加，同時 P-eIF4E 顯著增加 (圖 7A)，且 eIF4ES209A 小鼠在生酮飲食下表現(xiàn)出血液中 BHB 濃度顯著降低 (圖 7B)。PolyRibo-seq 分析顯示生酮飲食與禁食之間存在相似的翻譯組重塑 (圖 7C)。qPCR 結(jié)果確認生酮飲食下 eIF4ES209A 小鼠肝臟中 PPARα 和 Hmgcs2 的翻譯水平降低 (圖 7D)，且甘油三酯積累和乙酰輔酶 A 減少 (圖 7E)。注射 Hmgcs2 cDNA 或 Ppara cDNA 則恢復(fù)了 BHB 濃度 (圖 7F)。以上結(jié)果表明 P-eIF4E 在生酮飲食中對酮體生成具有重要的調(diào)控作用。

 
五、生酮飲食可增加癌癥藥物的有效性

某些癌癥 (如胰腺腫瘤) 可利用酮體作為替代能量來源，因此，作者提出，在生酮飲食下，胰腺腫瘤的生長可能也依賴于 P-eIF4E。而這一過程可以被 MNK 的臨床抑制劑 (eFT508，也稱為 Tomivosertib) 阻斷。實驗結(jié)果證明，生酮飲食和 eFT508 協(xié)同作用顯著抑制胰腺腫瘤生長，且單獨治療無效 (圖 8A)。eFT508 降低了肝臟中 Ppara 和 Hmgcs2 的翻譯 (圖 8B)，并減少了生酮飲食下的血液 BHB 濃度 (圖8C)，補充 BHB 可逆轉(zhuǎn) eFT508 對腫瘤的抑制作用 (圖 8D)。

03
小結(jié)

今天，小 M 和大家一起深入探討禁食和生酮飲食對細胞翻譯機制的影響，在禁食或生酮飲食期間，P-eIF4E 成為一種選擇性翻譯因子，對肝臟中酮體生成所需的特定 mRNA 網(wǎng)絡(luò)的翻譯至關(guān)重要。生酮飲食與 eFT508 的結(jié)合限制了胰腺腫瘤細胞的酮體可用性，提供了一種新的胰腺癌治療策略。
 

產(chǎn)品推薦

Tomivosertib (HY-100022) 口服 MNK 抑制劑，降低腫瘤細胞中 eIF4E (Ser209) 磷酸化水平。

亞油酸 (LA) (HY-N0729) 多不飽和脂肪酸 (PUFA)。

油酸 (OA) (HY-N1446)  單不飽和脂肪酸。

棕櫚酸 (PA) (HY-N0830) 長鏈飽和脂肪酸。

Dorsomorphin (HY-13418A) AMPK 抑制劑。

Bay-3827 (HY-112083) AMPK 抑制劑。

參考文獻：
[1] de Cabo, et al. Effects of intermittent fasting on health, aging, and disease. N. Engl. J. Med. 381, 2541–2551 (2019). 

[2] Dowis, K. et al. The potential health benefits of the ketogenic diet: a narrative review. Nutrients. 2021. 13, 1654.
[3] Paoli A, et al. Common and divergent molecular mechanisms of fasting and ketogenic diets. Trends Endocrinol Metab. 2024 Feb;35(2):125-141.
[4] Yang H, et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024 Aug 14.
[5] Romagnoli A, et al. Control of the eIF4E activity: structural insights and pharmacological implications. Cell Mol Life Sci. 2021 Nov;78(21-22):6869-6885.